戊二酸血症Ⅰ型

戊二酸血症Ⅰ型（glutaric acidemia Ⅰ，GA-1）又称戊二酸尿症Ⅰ型、戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症，是一种由于戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢异常所致的常染色体隐性遗传病。绝大多数患者于婴幼儿时期发病，主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。发病越早，症状越重，预后越差。

根据尿戊二酸水平可将GA-1分为低分泌型（＜100µmol/mol肌酐）和高分泌型（＞100µmol/mol肌酐）。

本病因戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）基因突变导致GCDH活性降低或缺失，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸分解代谢受阻，造成戊二酸、3-羟基戊二酸等旁路代谢产物在体内异常蓄积，在中枢神经系统尤为明显，可引起急性脑病危象。

戊二酰辅酶A脱氢酶位于线粒体基质中，参与赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸的分解代谢，可催化戊二酰辅酶A氧化脱羧生成3-甲基巴豆酰辅酶A。编码戊二酰辅酶A脱氢酶的基因GCDH发生突变导致戊二酰辅酶A脱氢酶活性降低或丧失，赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢阻滞，致使大量异常代谢产物如戊二酸、3-羟基戊二酸等在组织及血液中蓄积，可与肉碱结合形成戊二酰肉碱。体内较多有机酸引起机体损伤，主要损伤脑组织。脑组织中蓄积的过量戊二酸及3-羟基戊二酸与兴奋性神经递质谷氨酸结构相似，可通过假神经递质机制导致谷氨酸受体过度激活，还可抑制γ-氨基丁酸的合成，使抑制性神经递质减少，从而对神经元造成兴奋毒性损伤；另外，戊二酸及3-羟基戊二酸可抑制脑细胞线粒体内三羧酸循环过程的限速酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体的活性，使脑细胞能量供应发生障碍，导致神经元损伤。

大多数患者于婴幼儿期发病，临床表现多样，主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常、运动障碍。极少数患者于青春期甚至成年时期发病，首次发病之前可无症状。

1、大部分患者生后1年内表现相对正常，约75％的患者最早出现的体征是头大，多数患儿出生时头围较同龄儿大或生后不久头围迅速增大，可伴轻微的非特异性症状，包括易烦躁、哭闹、不容易哄、喂养困难和呕吐等。

2、患儿通常生后3～36月龄间，在发热、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状可缓解，但不能完全恢复。

3、如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，如运动能力、语言能力、吸吮、咀嚼和吞咽反射等急性丧失，最终可出现认知功能障碍。

4、部分患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。

该病无明显并发症。

有戊二酸血症Ⅰ型家族史，突然出现昏迷、意识丧失、惊厥等症状，需及时到急诊科就诊。

1、小儿头围迅速增大，伴易烦躁、哭闹、不容易哄、喂养困难和呕吐。

2、运动能力、语言能力、吸吮、咀嚼和吞咽反射等丧失，伴有认知功能障碍。

3、肌张力异常、肢体运动障碍。

以上均须及时就医咨询。

1、病情危及生命时需到急诊科就诊。

2、病情平稳的患儿可到新生儿科、小儿科或神经内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能需进行血液相关检查，检查前一晚10点后禁食，次日空腹就诊，以免影响检查结果。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若曾使用某些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、家属陪同就医，并提前准备想要咨询的问题清单。

1、您的孩子都有哪些表现？这些症状是何时出现的？

2、随时间推移，症状是否有加重？

3、您的孩子以前出现过类似症状吗？什么原因导致的？如何处理的？

4、有使用过药物进行治疗吗？什么药？效果如何？

5、近期有过发热、感染、预防接种等刺激吗？

6、亲属中有人也有这样的情况吗？

7、你的孩子还有其他的疾病吗？如何治疗的呢？

1、我的孩子为什么会出现这些症状？

2、能治好么？需要做什么检查？

3、症状严重么？

4、需要如何治疗？需要住院么？多久能好？

5、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

6、我的孩子还有其他疾病，这会影响治疗吗？

7、回家后我该怎么护理？有什么需要注意的吗？

8、我需要复查么？多久一次？

医生可能让患者先做血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖等一般检查，初步了解情况。然后会选择性的让患者做血串联质谱监测、尿有机酸检测、基因检测、头颅磁共振检查、CT扫描等，以明确诊断及判断病情进展情况。

1、一般检查

包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、血氨、血乳酸及肌酸激酶等。可出现低血糖，血氨、血乳酸升高，代谢性酸中毒，转氨酶、肌酸激酶升高。

2、血串联质谱检测

血串联质谱技术可检测血中戊二酰肉碱（C5DC）、辛酰基肉碱（C8）及其他酰基肉碱的水平。部分患者在病情危重期间或由于营养不良等因素导致游离肉碱消耗增多时，C5DC值可能正常或仅轻度增高，此时需结合C5DC/C8及尿有机酸水平综合判断。

3、尿有机酸检测

GA-1患者尿戊二酸、3-羟基戊二酸增高。

4、酶活性检测

GCDH酶学分析是诊断的金标准。成纤维细胞或淋巴细胞培养显示GCDH酶活性出现不同程度缺陷。高度怀疑该病而串联质谱技术（MS/MS）分析或尿有机酸分析不能确诊时，需测定该酶活性。

5、基因检测

GCDH检测发现2个等位基因致病突变即可确诊。

1、头颅磁共振（MRI）检查

急性脑病危象发作时可见基底神经节尤其是尾状核和壳核在T2W呈高信号，DWI水分子扩散受限，提示基底神经节细胞毒性水肿；典型的早期表现有额颞叶脑实质萎缩，双侧大脑侧裂和颞前极蛛网膜下腔增宽，额颞叶脑实质萎缩，脑室扩张，交通性脑积水等。硬膜下积液或出血亦常见。

2、CT扫描

可见侧脑室扩大和皮质沟增宽，额、顶叶脑白质密度降低，亦见于尾状核和豆状核。脑部异常改变常在神经系统症状出现数天内出现。

戊二酸血症Ⅰ型患者临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表现时，应警惕戊二酸血症Ⅰ型的可能，此时需结合基因检测、血串联质谱检测等检查进行分析，一般可以确诊。在诊断过程中需排除戊二酸血症Ⅱ型、α-氨基脂肪酸血症及短肠综合征等疾病。

1、戊二酸血症Ⅱ型

患者尿戊二酸水平也可升高，但血多种酰基肉碱水平增高，可鉴别。

2、α-氨基脂肪酸血症及短肠综合征

患者可出现尿戊二酸水平增高，但血戊二酰肉碱水平正常。

3、其他

GA-1患者婴幼儿期头围迅速增大的同时脑实质进行性萎缩，可与其他原因引起的脑积水鉴别；患者发热及感染诱发的急性脑病危象极易被误诊为中枢神经系统感染如“脑炎”等，应注意鉴别；有硬脑膜下腔及视网膜出血的患者应注意与单纯颅脑外伤引起者鉴别。

本病的治疗原则是减少戊二酸及其旁路代谢产物的生成和（或）加速其清除。可通过饮食控制、药物治疗来控制疾病进展。急性脑病危象发生时采取急症治疗，避免神经系统并发症。

对于可能发生急性脑病危象的高危患儿，如有发热、胃肠道感染、围术期或预防接种者，急性期治疗尤为重要，且必须在明显神经系统症状出现之前就开始进行。治疗期间密切监测患者生命体征及代谢状况，随时调整治疗方案。具体措施有：

1、补充足量高碳水化合物，保证能量供给，纠正并扭转分解代谢状态。可口服10%～20%的葡萄糖，严重者可经静脉输注，若血糖升高可应用胰岛素。

2、严格限制甚至停止天然蛋白质摄入，持续补充不含赖氨酸的氨基酸混合物，48小时后可视病情逐渐增加天然蛋白质摄入量至代谢维持治疗时的摄入水平。

3、补充足量L-肉碱及碱化尿液，口服或静脉输注均可。

4、体温＞38.5℃者应及时予退热药物应用，如布洛芬，若有必要，及时、正确予抗生素应用；发生癫痫者，需予抗癫痫药物应用，通常静脉应用苯巴比妥或苯妥英钠。注意维持水电解质及酸碱平衡。

限制赖氨酸、色氨酸的摄入是治疗该病的主要方法。患儿可用GA-1专用配方奶粉。为保证大脑正常发育，6岁前建议严格饮食干预，6岁后可适当放宽，但仍需继续保持低赖氨酸饮食。

1、左卡尼汀

急性期静脉滴注或肌内注射，稳定后口服维持治疗，这种治疗方法在早期诊断的患儿中可大大降低急性脑病的患病率和死亡率。

2、核黄素（维生素B₂）

虽然核黄素能改善患者的生化治疗，但目前尚无证据证明补充核黄素可以改善GA-1神经系统的病变，故不建议长期核黄素治疗。

3、其他

对伴发严重肌张力不全的患者可给予巴氯芬；改善肌张力失调可使用地西泮。

左卡尼汀、核黄素（维生素B₂）、巴氯芬、地西泮

已有报道，肝移植治疗甲基丙二酸血症等取得了较好的效果，故可以尝试肝移植治疗GA-1。

细胞治疗及基因治疗是近几年的研究热点，但目前尚无利用该方法治疗GA-1的报道。

戊二酸血症Ⅰ型的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病的预后与是否规范治疗和是否及时干预等因素有关。通过及时有效的治疗可显著改善预后，减少或防止急性肌张力障碍和神经系统后遗症发生。临床上未及时诊断和治疗的患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作。

1、本病是一种常染色体隐性遗传病，可能会遗传给下一代。

2、若急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。

3、急性脑病危象若不及时治疗，可能会危及生命。

一般不会自愈。

目前该病不可治愈，但通过药物治疗和饮食治疗可控制病情进展。

本病由于基因突变所致，尚无法根治。

患者及家属应认识到规范的用药、合理膳食对治疗本病有很重要的作用，同时应注意休息、适当活动、做好日常保暖工作。遵医嘱定期复查，以便医生了解患者的身体状况，适时调整治疗方案。

1、本病患者多为婴儿或儿童，因疾病不适常有哭闹、烦躁不安、恐惧等表现，此时患儿的亲属，应多陪伴患者，通过做游戏、聊天等方式，缓解患者不良情绪，使患儿积极配合医生进行治疗。

2、部分家属由于担心患儿身体、药物副作用等，可出现焦虑、担忧的心理。此时，家属应向医务人员了解疾病相关知识，认识到及时合理的治疗可控制病情。调整好自身的心理状态，坚持给患儿治疗。

遵医嘱终身服药，不可中途停药、换药，以免病情控制不当，用药过程中注意观察有无不良反应，若有异常需及时就医。

1、注意休息，保证充足的睡眠，必要时可准备舒适的床或床垫。

2、对于呕吐的患者，应及时清理呕吐物，呕吐后用温开水漱口，更换被污染的衣物及被褥。

3、注意天气变化，适时增减衣物，避免受寒、降低免疫力，增加感染的风险。

4、平时注意避免饥饿及疲劳，以免诱发酮症（一种代谢状态）、急性脑病危象等。

并发其他疾病时，需加强监测，如出现呕吐、食欲缺乏、反应差等情况，应立即就诊。

遵医嘱定期随访，复查血戊二酰肉碱水平、尿戊二酸和3-羟基戊二酰含量、血气分析、血氨等；定期进行头颅MRI影像学检查，了解颅内影像学改变；随访头围、身长等指标，了解生长发育情况以及有无出现运动迟缓、肌张力异常和随意运动障碍等神经系统症状；如有异常，及时复诊。

科学合理的饮食对于戊二酸血症Ⅰ型病情的控制及其重要，有助于维持治疗效果，促进疾病的康复。

1、宜低蛋白、高碳水化合物、高纤维素饮食，多吃蔬菜、水果。

2、婴幼儿应食用GA-1专用配方奶粉。

3、少食多餐，避免饥饿。

1、6岁前应严格限制摄入富含赖氨酸、色氨酸的食物，如牛肉、羊肉、猪肉、杏仁、核桃、腰果、大豆、豌豆、绿豆、黑豆等。6岁以后可适当放宽，但仍需继续保持低赖氨酸饮食。

2、应尽量避免母乳喂养。

1、对有戊二酸血症Ⅰ型家族史的夫妇进行基因检测，在备孕前应进行必要的遗传咨询；若已经妊娠，应对胎儿进行产前诊断。

2、女性患者在孕期需密切监测代谢状况、心功能及肝肾功能，保持营养均衡。

3、积极进行新生儿筛查，做到早诊断、早治疗，避免和减轻神经系统的损伤。