冷球蛋白血症

冷球蛋白是一种含有类风湿因子（RF）和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖所致，在低温时沉淀的免疫复合物。冷球蛋白血症（cryoglobulinemia）是指由于冷球蛋白沉积于血管内皮（主要累及中小动脉），从而导致皮肤、肾脏、周围神经等发生病变。本病临床症状主要有皮肤血管性紫癜、关节痛、乏力等。通过早发现、早诊断、早治疗，可有效改善本病预后。

根据免疫化学成分，冷球蛋白血症共分为三型，Ⅱ型和Ⅲ型可共称为混合型冷球蛋白血症。

1、Ⅰ型

单克隆型冷球蛋白血症。免疫球蛋白中以IgM为多见，依次为IgG、IgA及轻链蛋白。

2、Ⅱ型

单克隆-多克隆型冷球蛋白血症。血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，此种单克隆免疫球蛋白多为IgM，其次为IgG及IgA，故构成lgM-IgG型、IgG-IgG 型及IgA-IgG型免疫复合物。

3、Ⅲ型

多克隆型冷球蛋白血症。血清中含两种或以上的克隆Ig，构成IgM-IgG及IgM-IgG-IgA等复合物。

冷球蛋白血症的病因目前尚不完全清楚。冷球蛋白是一组在低温下出现沉淀，于室温或37℃时又复溶解的球蛋白，可见于某些淋巴造血增生性疾病、自身免疫性疾病和系统感染等疾病中，由于这类球蛋白水平异常增高，通过在管腔内聚集沉积引起血流障碍和形成免疫复合物产生一系列皮肤和全身系统症状。冷球蛋白血症既可由感染性疾病诱发，也可与结缔组织病相关，混合性冷球蛋白血症多为丙型肝炎病毒感染所致。

1、Ⅰ型常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症（50%）、其他淋巴细胞增生性疾病及少数自身免疫性疾病（25%），原发性者占25%。

2、Ⅱ型多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病（60%~70%）、自身免疫性疾病（30%）。原发性者占10%。

3、Ⅲ型多见于慢性感染及自身免疫性疾病（30%~50%）、淋巴细胞增生性疾病（10%~15%），原发性者占40%。

本病最常累及皮肤，多为肢端出现的可触性紫癜，严重者可出现皮肤黏膜溃疡甚至肢端坏疽，寒冷、情绪紧张，久坐或久站可诱发；还可出现雷诺现象（受寒冷或紧张的刺激后，手指或足趾皮肤突然出现苍白，相继出现皮肤变紫、变红，伴局部发冷、感觉异常和疼痛等短暂现象）、关节痛、关节炎、周围神经病变、肝大、脾大、淋巴结病变；肾受累可出现血尿、蛋白尿等。

1、皮肤血管性紫癜

是各型中最常见的损害。在混合型中紫癜主要发生于下肢，也可累及身体较高部位，一般不侵犯面部和躯干部，紫癜可以自发产生，并可因寒冷和长期坐立而诱发，损害可以是出血性丘疹或斑丘疹，少数患者可出现梗死、溃疡、血痂。I型冷球蛋白血症中的紫癜也主要发生于下肢，但累及头部、躯干和黏膜的机会更大，主要的损害为非炎症性紫癜，并且更容易发生梗死和溃疡。患者还可出现一些其他皮肤表现。包括雷诺现象、荨麻疹、荨麻疹性血管炎及肢端溃疡和坏疽等。

2、肾脏

有8%～58%的患者可出现肾脏受累，主要是膜增生性肾小球肾炎表现，包括舒张期高血压、水肿、血尿、蛋白尿等，另外也可表现为单纯性的蛋白尿、血尿或肾病综合征，严重的可出现急性肾功不全。出现肾脏累及的病死率高于不伴有肾脏累及的患者。

3、关节

70%以上的患者可出现关节痛，可累及大小关节，少数情况下关节病变可导致畸形。

4、其他

有7%～31%的患者可出现神经系统累及，在混合型中更为常见，主要表现为感觉异常和麻木，也可出现运动障碍，往往对称性自远端开始渐渐进展，累及中枢神经系统者少见。患者还出现肝脾肿大和肝功异常，有些患者伴有慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎或肝硬化。患者肠系膜血管受累可表现为急腹症，累及腹部可出现急腹症，累及肺部可出现呼吸困难和咳嗽。

部分患者会伴有乏力、发热等症状。

本病可累及多个系统，具体并发症见典型症状。

1、突发呼吸困难，不能缓解。

2、出现意识障碍，甚至昏厥。

3、持续剧烈腹痛，伴有消化道出血。

以上均须紧急处理，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、皮肤出现损害，持续不退。

2、伴关节痛。

3、伴血尿、蛋白尿（尿中有大量泡沫）。

4、伴长期发热。

5、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、紧急情况应到急诊科就诊。

2、病情平稳时可根据最严重的症状选择皮肤科、眼科、神经内科、风湿免疫科、血液内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对腰部、心肺部等进行检查，着宽松衣物，便于检查。

3、可能需要血常规、肾功能等血液检查，注意检查前一晚10点后禁食，次日清晨空腹抽血。

4、还可能需要进行尿常规等尿液检查，检查前避免剧烈运动和性生活，女性避开经期，防止影响检查结果。

5、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

6、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

7、可安排家属陪同就医。

8、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有哪些症状？症状出现多久了？低温下或接触冷水症状有加重吗？

2、之前有没有在医院做过检查？

3、正在吃什么药吗？用于治疗何种疾病？

4、平时小便正常吗？

5、最近饮食怎么样？有没有吃不干净的食物？

6、最近有没有感染？

7、您有其他疾病吗？

1、我发生冷球蛋白血症的原因有哪些？

2、我的病情严重吗？能治好吗？

3、我现在应该做哪些检查？

4、我需要接受什么治疗？要住院吗？

5、这些治疗有风险吗？会有后遗症吗？

6、若药物治疗，药物的用法用量、注意事项有哪些？

7、我同时患有多种疾病，会对治疗产生影响吗？

8、我需要复查吗？多久一次？

患者出现皮肤紫癜、青斑、关节肌肉痛等症状时应及时就医，为了明确诊断，查出原发病及受累器官，医生会建议做血常规、免疫学检查、冷球蛋白测定、尿常规、丙型肝炎病毒检测、血沉检查、肾活体组织检查等。

1、血常规

血红蛋白量降低，血小板减少。

2、免疫学检查

Ⅰ型补体水平正常，混合性冷球蛋白血症患者补体常降低，尤其是C4降低。免疫球蛋白M（lgM）常增高，部分患者免疫球蛋白G（lgG）和免疫球蛋白A（IgA）增高。丙种球蛋白、γ球蛋白可增高，类风湿因子、抗核抗体、冷球蛋白呈阳性。库姆斯试验阳性，抗核抗体阳性。直接免疫荧光显示血管壁有免疫球蛋白、补体和纤维蛋白原沉积。

3、冷球蛋白测定

90%以上Ⅰ型和80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量大于1g/L，80%以上Ⅲ型患者血中冷球蛋白含量小于1g/L。

4、尿常规

发生肾脏损害的患者可出现蛋白尿、血尿、管型尿，严重的可出现氮质血症和肾功能不全。

5、丙型肝炎病毒检测

为了查找病因，确定是否为感染因素所致。

6、血沉检查

患者血沉常增快。

肾活体组织检查有助于判断肾脏是否发生病变。肾小球内大量单核及中性粒细胞浸润少见，可有新月体形成。光镜多表现为膜增生性肾小球肾炎，但与其他增生性肾小球肾炎有一定区别。免疫荧光可见IgM、IgG、C3的沉积。电镜下可见无定形电子致密物或形成结晶的物质沉积于内皮下和毛细血管腔。

根据紫癜、关节痛等临床表现，尤其是寒冷诱发疾病，血清中检测到冷球蛋白异常升高基本可明确诊断。在诊断的过程中，需除外过敏性紫癜、类风湿性关节炎肾损害等疾病。

1、过敏性紫癜

此病为系统性血管炎，是以皮肤紫癜、关节痛、出血性胃肠炎及肾损害为特点的综合征。但血中冷球蛋白不增高或阴性，类风湿因子阴性，病理观察皮肤小血管及肾小球免疫球蛋白沉着以lgA为主。而冷球蛋白血症以IgM、IgG为主。

2、类风湿性关节炎肾损害

也可有雷诺现象、关节痛、皮下结节、类风湿因子阳性等类似于冷球蛋白血症的表现，但关节痛以小关节疼痛为主，以手指的近端关节为主，关节病变为滑膜腔炎症所致，后期骨质可受累。大部分患者有明显的晨僵。类风湿性关节炎肾损害血中冷球蛋白不增高或阴性，可与冷球蛋白血症鉴别。

冷球蛋白血症的治疗要根据冷球蛋白血症类型及病情轻重来决定，无症状者不必治疗，定期随访即可。对于需要治疗者，应积极寻找病因（如浆细胞病、病毒性肝炎、自身免疫病等），然后治疗原发病。

在丙型病毒（HCV）肝炎所致冷球蛋白血症时，应努力根除HCV，可使用α-干扰素和三唑核苷联合治疗，在大多数患者中可以根除HCV感染。

如果患者没有出现严重损害，治疗措施包括卧床休息、注意保暖、避免寒冷。

1、糖皮质激素

对轻中度紫癜、虚弱、关节痛、关节炎及周围感觉神经病患者，采用低剂量的糖皮质激素，可清除循环免疫复合物。常用药物有泼尼松，对控制发热、皮损、关节痛有不同程度疗效，其疗程应短，临床症状缓解后即可减量，对急性肾功能衰竭的患者应进行大剂量糖皮质激素冲击。由于该药可增加感染的风险，因此治疗前应确定疾病不是感染因素所致。

2、免疫抑制剂

可选用苯丁酸氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤等，联合糖皮质激素可控制血管炎症。此类药物也有增加感染的风险，因此使用前需要排除感染因素导致本病。

3、利妥昔单抗

随着病期延长，部分Ⅱ型冷球蛋白血症患者体内的B淋巴细胞增殖能从HCV感染依赖性变成不依赖，这些患者应在抗病毒治疗同时，应用利妥昔单抗来拮抗B淋巴细胞增生。注意合并乙肝患者慎用。

泼尼松、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤、利妥昔单抗

该疾病一般无需手术治疗。

血浆置换，特别是双重血浆置换，可有效去除冷球蛋白。冷球蛋白血症临床表现多样，因此血浆置换大部分用于中到重度活动性冷球蛋白血症肾损害（膜增生性肾小球肾炎）、神经病变、关节痛和（或）溃疡性紫癜的患者。血浆置换可与糖皮质激素或细胞毒性药物单独或同时应用于冷球蛋白血症的诱导和维持治疗。已有临床研究显示，联合血浆置换或免疫吸附较单用免疫抑制药物可更好地获得临床缓解。治疗时体外循环部分应注意保暖。

治疗周期一般为3~6个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

部分冷球蛋白血症患者临床表现可自发部分或完全缓解，多数肾损害及全身表现反复发作和加重。部分重症冷球蛋白血症患者可死于肾脏疾病、心脏病及其他多器官受累或感染。

本病若不及时治疗，可导致肾功能受损甚至危及生命。

部分患者临床表现可自发缓解。

轻症患者多可经过合理治疗获得临床治愈，不影响日常生活。

暂无大样本数据统计。

部分患者病症可反复发作。

日常护理中应注意保暖，避免感染，以免加重病情。

患者由于对疾病不了解，治疗时间长，一旦得知本病不能彻底治愈，心理负担大，会产生忧虑、恐慌情绪，继而消沉。患者及家属应该向医护人员了解疾病有关知识及治疗方法。家属应积极开导患者，给予患者安慰与陪伴。患者要有主动与疾病斗争的勇气，积极配合医生治疗。

1、注意保暖。由于冷球蛋白血症的特点，该病遇冷会导致病情加重，要特别注意身体暴露部位的保暖，特别是四肢末端血液循环较慢的部位，可针对性进行按摩以促进血液循环，保持室温在26℃左右。

2、长期使用糖皮质激素的患者，抵抗力低下；血浆置换治疗使病人降低了对病原微生物的抵抗力，增加感染风险，所以应注意避免感染。保持床单被套和衣服干净清洁。

3、患者三餐饭后漱口，保持口腔皮肤清洁。

4、勤剪指甲，以免抓伤或划伤皮肤。

饮食对于本病一般无特殊禁忌，但为了防治并发症、加强免疫力，还应注意合理膳食。

1、肾脏受累的患者尿液中流失蛋白质，饮食中宜进食牛奶、瘦肉、鱼肉等优质蛋白质。

2、多食富含维生素的食物，如新鲜水果。

3、选择含纤维素高的食物，精细搭配适宜，以保持大便通畅。

1、低盐饮食，少吃腌制类食物，有助于控制高血压，防治并发症。

2、禁止食用肥肉、动物脑等食物，以避免血液黏稠度升高、血液淤滞。

3、少食或不吃含糖量高的食物。

4、戒烟、戒酒。

注意保暖，合理膳食，积极治疗原发病，对于本病的预防有一定益处。