溶酶体酸性脂肪酶缺乏症

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency，LALD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于LIPA基因突变使溶酶体酸性脂肪酶缺乏，导致胆固醇酯和三酰甘油在肝、脾、肾上腺及心血管系统等组织贮积，从而引起一系列的临床表现。根据发病年龄和临床表现不同，分为婴儿期起病的Wolman病（WD）和儿童及成人期起病的胆固醇酯贮积病（CESD）。Wolman病预后较差，CESD轻症及时治疗预后较好。

根据发病年龄和临床表现不同，分为婴儿期起病的Wolman病（WD）和儿童及成人期起病的胆固醇酯贮积病（CESD）。

LALD是一种常染色体隐性遗传病，LIPA基因突变、复杂重组等，使溶酶体酸性脂肪酶功能缺失或降低，进而导致溶酶体酸性脂肪酶在溶酶体中降解低密度脂蛋白、胆固醇酯和三酰甘油的功能丧失或降低，胆固醇酯和三酰甘油在机体组织细胞内贮积，血浆胆固醇水平升高，最终累及多器官，出现一系列症状。

起病年龄不同临床表现也不相同，Wolman病的主要症状是反复呕吐、腹泻、腹胀、肝脾大和生长发育障碍等；CESD主要表现为黄色瘤、腹泻和体重减轻等。

1、Wolman病

新生儿期起病，通常在生后1周内起病。以反复呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道症状为首发症状，伴肝脾大和生长发育障碍；神经系统受累表现为活动少、腱反射亢进、踝阵挛（踝关节有规律的伸屈）和角弓反张（项背高度强直，身体仰曲如弓状）。巨噬细胞内胆固醇酯和三酰甘油贮积导致肝脾肿大，进行性加重甚至肝衰竭，数月内出现转氨酶、胆红素升高，低蛋白血症，凝血异常等。肾上腺增大伴钙化导致肾上腺皮质功能不全，也有胆囊功能障碍、脑卒中报道。随着病情进展，可出现多器官功能障碍，包括贫血、消化道出血、败血症、昏迷等。

2、胆固醇酯贮积病（CESD）

CESD患者表现不具有特异性，可表现为黄色瘤、肝酶升高、高脂血症、腹泻和体重减轻等。多数患者有肝病表现，肝酶升高伴或不伴黄疸，肝大伴或不伴脾大，肝硬化时可致食道下段胃底静脉曲张，增加出血风险且可危及生命；肝硬化还可致脾大、脾功能亢进、贫血或血小板减少等。晚期患者会出现肝衰竭及继发于肝硬化的肝细胞癌。严重者出现肾上腺增大伴钙化。少见表现为严重高总胆固醇和低密度脂蛋白血症伴肝大，而无其他症状。

该疾病无明显并发症。

1、严重的消化道出血。

2、意识障碍甚至昏迷。

以上均须紧急就医，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、反复呕吐、腹泻、腹胀。

2、活动少、生长发育障碍。

3、体重减轻、贫血。

4、有溶酶体酸性脂肪酶缺乏症家族史，出现以上症状。

以上均须及时到医院就诊。

1、患儿出现昏迷等紧急情况应去急诊科就诊。

2、病情平稳时一般首诊科室是新生儿科或小儿科。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、就诊当天可穿宽松的衣服，方便进行体格检查。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、产检检查有无异常？有没有做过基因筛查？

2、孩子有无体重减轻？

3、孩子是否反复呕吐、腹泻、腹胀？

4、孩子昏迷过吗？

5、平时活动少吗？是否出现一活动就脚痛的情况？

6、还有其他症状吗？出现这些症状多久了？是否有加重？

7、家族中有人患溶酶体酸性脂肪酶缺乏症吗？

1、这是一种什么样的疾病？严重吗？

2、孩子得这种病的原因是什么？能治好吗？

3、会不会对以后的生活造成什么影响？

4、需要做哪些检查？检查前要准备些什么？

5、目前都有哪些治疗方法？

6、治疗需要多久？医保是否报销？

7、平时护理应该注意哪些？

8、这个病会不会遗传？

9、需要复查吗？多久一次？

询问完病史后，医生首先会对患者进行一系列实验室检查，比如血生化检查、溶酶体酸性脂肪酶活性检测、基因检测，来明确诊断。必要时进行超声、X线检查、肝组织活检判断是否存在肾上腺、肝脏等部位病变。

1、血生化检查

可见血清转氨酶、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、脂蛋白B（ApoB）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低，有助于本病的诊断。

2、溶酶体酸性脂肪酶（LAL酶）活性检测

外周血白细胞、成纤维细胞中LAL酶活性显著降低有确诊意义。酶活性降低程度与临床表现的严重程度相关。在Wolman病患者，酶活性丧失或严重下降，而在CESD患者，酶活性水平介于正常和丧失之间。干血纸片法（DBS）可以检测外周血白细胞LAL酶活性，血标本需求量少，易于长期保持，因此DBS可以作为新生儿筛查的方法。

3、基因检测

LIPA基因检出2个等位基因致病变异有确诊意义。

腹部X线和超声检查可见肝大、肾上腺增大和钙化等。

LALD患者肝脏活检病理改变并无特异性。常见大量酯化的胆固醇及三酰甘油在肝、脾、肾上腺中积聚，可见脂肪变性，有些合并纤维化等。

本病的诊断应根据临床表现、实验室检查和LIPA基因检测综合判断。婴儿呕吐、腹泻、肝大伴营养不良，如果有肾上腺钙化，高度提示Wolman病。其他年龄高胆固醇血症伴肝脏增大的患者，尤其影像学检查显示双侧肾上腺增大伴钙化时，鉴别诊断应该包括此病。LIPA基因突变分析或外周血白细胞等溶酶体酸性脂肪酶活性检测有确诊意义。

主要与肝脏增大伴或不伴高胆固醇血症的疾病相鉴别，包括戈谢病 、尼曼匹克病等。

1、戈谢病

根据肝、脾肿大或有中枢神经系统症状，骨髓涂片检查见到戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高即可做出初步诊断，进一步确诊应行白细胞或培养的皮肤成纤维细胞β-葡糖脑苷脂酶活性测定，或GBA基因分析。

2、尼曼匹克病

对原因不明的肝、脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病的可能性。骨髓涂片找到典型的尼曼匹克细胞即高度提示此病，进一步行外周血或成纤维细胞鞘磷脂酶活性检测，如果明显降低即可确诊尼曼匹克病A/B型，如果酶活性水平正常，可行NPC1和NPC2基因分析，以明确尼曼匹克病C型的诊断。

LALD是一种多系统受累的疾病，存在多种代谢紊乱。其治疗主要包括病因治疗和一般支持治疗。病因治疗包括造血干细胞移植和酶替代治疗。一般支持治疗包括低脂饮食、胃肠外营养等。

本病患者需低脂饮食及进行营养支持。血脂异常是LALD的突出特点，故推荐低脂饮食，对于Wolman病营养支持尤为重要，低脂配方奶或者补充中链甘油三酯。

1、降脂药物

他汀类药物通常用于降低高脂血症患者心血管病风险，单药或者联合用于LALD，效果仍有争议，部分患者LDL水平下降，但不能改善肝脏功能及组织学改变，包括转氨酶、肝纤维化等。有报道，依折麦布抑制胆固醇吸收，可以降低LDL水平，改善转氨酶，降低升高的细胞因子和氧化应激产物。

2、酶替代治疗

2015年底，美国批准Sebelipase alfa为首个溶酶体酸性脂肪酶缺乏症酶替代药物。Sebelipase是重组人溶酶体酸性脂肪酶，静脉途径给药，可改善血脂异常、肝功能异常，减轻肝脏组织学变化，改善胃肠道症状，改善生长发育，延长生存时间，生活质量提高，副作用小。Wolman病患者平均生存期可提高至1年以上，CESD肝纤维化、心血管事件减少。

Sebelipase alfa、依折麦布

1、造血干细胞移植

异体造血干细胞移植可延长生存期，是一种可选择的治愈方法。但异体造血干细胞移植风险大，Wolman病异体造血干细胞移植病死率＞50％。

2、肝移植

CESD肝移植有少量报道，多数为儿童患者，长期随访资料有限。

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

由于酶缺乏程度不同，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症预后差异明显。Wolman病患者预后较差，轻症CESD患者的寿命一般不受影响。

1、本病为常染色体隐性遗传病，遗传风险较高，可能遗传给下一代。

2、Wolman病随着病情的进展，可出现多器官功能障碍。

3、CESD患者早发性动脉粥样硬化、冠心病、脑血管事件风险增加。

本病不能自愈，需积极就医进行治疗。

通过积极规范的治疗可以缓解症状。

本病由基因突变所致，尚无根治方法。

1、典型Wolman病如未及时行造血干细胞移植，存活期一般不超过1年，平均死亡年龄3.7月龄。进行造血干细胞或肝移植，平均存活期延长至8.6月龄。

2、轻症CESD患者可有正常寿命。

在接受治疗的同时，需做好日常护理。遵医嘱正确用药，在低脂饮食的同时保证营养均衡，保持良好的心态，并注意休息。

本病属于罕见病，再加上关于疾病的相关资料较少，可增加患者及家属的恐惧。家属与患者应向医生咨询了解本病相关知识，以积极乐观的心态科学对待疾病，积极配合医生的治疗，增强战胜疾病的信心。

遵医嘱定时定量服用药物，并监测药物的效果及不良反应，若症状持续不缓解或出现副作用，及时咨询医生。

1、保证环境干净、舒适，使患者得到充分休息。

2、对于呕吐的患者，应及时清理呕吐物，呕吐后用温开水漱口。

3、对于腹泻的患者，排便后应用软纸轻擦肛门，温水清洗，保持肛门的清洁、干燥。

4、存在神经系统受累者，家属应加强看护，防止出现意外情况。

本病患儿应注意低脂饮食，由于多有消化道症状，应以易消化的食物为主，避免刺激肠胃，保证膳食平衡，各营养物质充足。

1、低脂饮食，可给予低脂配方奶或者补充中链甘油三酯。

2、进食时应充分咀嚼，避免进食过快。

3、增加富含维生素的新鲜蔬菜和水果饮食。

1、限制脂肪和胆固醇含量高的动物内脏和动物脑等。

2、减少或不食用煎炸、熏烤、腌制类食品。

3、禁止食用辛辣刺激性食物。

1、有家族史者生育前应进行遗传咨询；妊娠后产前进行基因诊断，阻止患儿的出生。

2、不要近亲结婚。