先天性胆汁酸合成障碍

先天性胆汁酸合成障碍（inborn errors of bile acid synthesis，IEBAS）是一种罕见的遗传代谢性疾病，由于合成两种主要胆汁酸所必需的酶存在遗传缺陷，而引起先天性胆汁酸合成障碍。胆汁酸合成过程中需要至少14种酶参与，任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状发生，主要表现为高结合胆红素血症、神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等。早期明确诊断，积极治疗，一般预后良好。

根据缺失酶的不同主要可分为氧固醇7α-羟化酶缺陷、胆固醇25羟化酶缺陷、3β-羟基类固醇-Δ⁵-C27-类固醇脱氢酶缺陷、固醇27-羟化酶缺陷、α-甲酰辅酶A消旋酶缺陷等类型。

胆汁酸在维持正常肠肝循环和促进脂质/脂溶性维生素吸收上起重要的作用。胆汁酸合成一方面是胆固醇代谢的主要途径，另一方面也是促进胆汁流出和分泌所必需的主要动力。胆汁酸合成障碍导致正常胆汁生成降低、脂溶性维生素和脂肪吸收障碍、肝脏中毒性和异常固醇中间产物积聚，扰乱了胆汁酸转运过程而引起胆汁淤积和肝硬化的发生。现已确定与儿童胆汁淤积有关的几个先天性胆汁酸合成过程中的酶缺陷。这些酶缺陷引起先天性胆汁酸合成障碍IEBAS。

IEBAS大多属于常染色隐性遗传病，疾病主要与合成两种主要胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）所必需的酶存在遗传缺陷相关。发生遗传缺陷的酶包括3β-羟基类固醇-Δ⁵-C27-类固醇脱氢酶、胆固醇7α-羟化酶、Δ⁴-3-氧固醇5β-还原酶、固醇27-羟化酶、胆固醇25羟化酶、α-甲酰辅酶A消旋酶、胆汁酸-CoA氨基酸N-乙酰转移酶、胆汁酸-CoA连接酶等。任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状的发生，不同的酶缺陷，临床表现也会有所不同。

IEBAS主要临床表现为高结合胆红素血症，常出现脂溶性维生素吸收不良，如佝偻病等。不同酶缺陷的临床表现略有不同。

1、氧固醇7α-羟化酶缺陷

可出现婴儿期胆汁淤积性肝病，表现为黄疸（皮肤、黏膜黄染）、肝脏肿大；成人期遗传性痉挛瘫痪。

2、胆固醇25羟化酶缺陷

可发生顽固性便秘。

3、3β-羟基类固醇-Δ⁵-C27-类固醇脱氢酶缺陷

可发生婴儿期胆汁淤积性肝病和脂溶性维生素缺乏，主要表现为佝偻病、低钙抽搐及癫痫、肝脏肿大、皮肤瘙痒、脂肪泻（粪便为色淡、量多、油脂状或泡沫状，多具恶臭）、发育不良等。

4、固醇27-羟化酶缺陷

各年龄段表现不同。在婴儿早期表现为胆汁淤积性肝病；儿童早期表现为慢性腹泻及白内障，或者发育迟缓；儿童后期表现为学习困难或精神病；成人表现为痉挛性瘫痪、痴呆、共济失调、抽搐等。

5、α-甲酰辅酶A消旋酶缺陷

可发生婴儿期脂溶性维生素缺乏，成人期感觉神经病变；

6、胆汁酸辅酶A氨基酸N-乙酰转移酶缺陷

可发生肝内胆汁淤积、发育迟缓，家族性高胆烷血症等。

本病随着病情的发展，肝脏可逐渐肿大，甚至会出现肝硬化、肝功能衰竭等并发症。

1、顽固性便秘。

2、发育迟缓，出现痉挛、瘫痪等。

3、皮肤、黏膜黄染，皮肤瘙痒。

4、食欲下降。

5、学习困难。

以上均须及时就医。

一般首诊科室是新生儿科或小儿科。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、就诊当天可穿宽松的衣服，方便进行体格检查。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、安排家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、孩子饮食是否正常？

2、孩子有没有顽固性便秘？

3、孩子活动是否正常？有没有出现痉挛？

4、家族中有没有人患先天性胆汁酸合成障碍？

5、是否做过遗传咨询和产前诊断？

1、先天性胆汁酸合成障碍是一种什么样的疾病？严重吗？

2、孩子得这种病的原因是什么？能治好吗？

3、会不会对以后的生活造成什么影响？

4、需要做哪些检查？检查前要准备些什么？

5、目前都有哪些治疗方法？

6、治疗需要多久？医保是否报销？

7、平时护理应该注意哪些？

8、这个病会不会遗传？

详细询问病史后，进行实验室检查，主要有血液检查、尿胆汁酸检测、氧固醇检测和基因检测等，帮助诊断。

1、血液检查

通常在出生后几个月内发病，出现血结合胆红素增高，血总胆汁酸增高，血谷丙转氨酶增高，而谷氨酰转肽酶正常。胆固醇降低或在正常低限，可出现血维生素E降低。

2、尿胆汁酸检测

串联质谱分析尿胆汁酸，尿液中检测到异常的胆汁酸及胆汁醇可以确定存在胆汁酸合成障碍，是诊断先天性胆汁酸合成障碍最简单的方法。

3、氧固醇检测

离子交换法和反相分离法对样本进行预处理后，以衍生化及电荷标记色相质谱仪进行定性及定量分析。

4、基因检测

可通过基因突变检测（CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等）明确IEBAS酶缺陷类型，可明确诊断及分型。

腹部超声检查可见肝、胆囊、脾有不同程度的肿大。

肝脏组织活检显示巨细胞性肝炎。

IEBAS诊断需要综合临床症状、实验室检查、辅助检查和病理活检，确诊依赖尿胆汁酸检测和基因检测。该病临床表现为进行性胆汁淤积性肝病、神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等。而其临床表现与不同酶缺陷相关。实验室检查可见结合胆红素升高、转氨酶升高、γ谷氨酸转肽酶正常，组织活检可见巨细胞肝炎。也可通过质谱仪进行定性和定量分析氧固醇和异常胆汁酸聚积。IEBAS明确酶缺陷诊断需要在血和尿胆汁酸分析基础上结合基因检测。

1、进行性家族性肝内胆汁淤积症

是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。其致病基因包括ATP8B1、ABCB11、ABCB4等。该病多在出生后1～2个月出现黄疸与瘙痒，有波动性、反复发作的特点，患者有严重吸收不良与腹泻，由于脂溶性维生素吸收障碍而并发佝偻病，生长发育明显滞缓，有肝大、脾大，部分患者可因凝血因子缺乏而有出血倾向。可通过基因检测进行鉴别。

2、Zellweger氏综合征

也称为脑肝肾综合症，是由过氧化物酶功能缺陷引起的一类常染色体隐性遗传病，可发生继发性胆汁酸合成障碍。其特征是存在于肝脏、肾脏或是脑部的细胞中过氧化物酶体减少或缺乏。而脑白质营养不良会影响髓鞘的生长，累及小脑及末梢神经髓脂质的损害，导致进行性髓鞘脱失。实验室检查、脑CT、基因检测等有助于鉴别两种疾病。

提供人体必需的初级胆汁酸，以及通过负反馈作用下调异常胆汁酸的合成，减少缺陷肝细胞异常毒性中间代谢产物的产生。

1、多数患儿经口服初级未结合胆汁酸，如胆酸、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸等治疗，临床症状和生化指标可得到明显改善。需在肝功能严重障碍前给予口服胆汁酸治疗。治疗效果可根据尿液质谱分析异常代谢产物的量进行调节。

2、针对不同酶缺陷的病人，治疗方式会有所不同

（1）Δ4-3-氧固醇5β-还原酶缺陷所致的先天性胆汁酸合成障碍患者应用鹅脱氧胆酸和胆酸，疗效优于熊去氧胆酸。

（2）α-甲酰辅酶A消旋酶缺陷患者新生儿期即可出现脂溶性维生素25-羟维生素D和维生素E缺乏，因此治疗给予初级胆汁酸和脂溶性维生素治疗。同时该酶缺陷将会引起支链氨基酸降植烷酸升高，故治疗建议限制饮食中植醇的摄入，减少体内支链氨基酸蓄积对神经系统和肝脏的进一步损害。

（2）固醇27-羟化酶缺乏患者可出现脑髓鞘和周围神经等组织中过度沉积的胆固醇和胆烷醇，导致神经系统和心血管系统的不可逆损害。治疗中鹅脱氧胆酸能降低血浆中的胆烷醇，降低尿胆汁醇的排泄。胆酸和脱氧胆酸也可以降低血浆中的胆固醇，熊去氧胆酸则不起作用。HMG-CoA还原酶抑制剂能有效抑制内源性胆固醇合成，联合应用疗效更好。

胆酸、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸

对于口服治疗不佳或者病情严重者，可考虑肝移植。

本病受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，先天新个胆汁酸合成障碍的治疗周期可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

多数先天性胆汁酸合成障碍引起的疾病，如果在生命早期明确酶缺陷的诊断，并给予恰当的治疗，预后多较好。如果诊断时已发生严重的肝功能损害，常需接受肝移植治疗，甚至因肝衰竭而死亡。

1、本病可导致严重的器官功能障碍，有些甚至是致命的。

2、本病遗传给下一代的风险很高。

积极治疗有利于缓解患者的症状，对预后有一定的帮助。

家属在生活中要注重对患儿的日常护理，按照医嘱定时、定量使用药物，密切观察患儿的临床症状，如有症状加重及时就医。

由于该病患儿的年龄较小，缺乏自主意识和主观表达能力，当其身体出现不适症状时只会用哭闹等形式来表达。因此，家属应对患儿进行有针对性的安抚，并学习疾病相关知识，安慰、鼓励患儿，以提高患儿对治疗及护理工作的依从性。另一方面，可为患儿播放舒缓的音乐或动画片，以分散其注意力，改善其烦躁、哭闹等不良情况。

1、患儿可出现皮肤瘙痒，极易出现抓挠等，家属应保持患儿皮肤的清洁，勤给患儿洗澡，及时为其更换纯棉质地的舒适衣物，勤剪指甲，防止其抓破皮肤。

2、保证环境清洁、安静，避免发生感染。

3、加强对患儿的看护，避免摔伤等意外发生。

患儿的食欲较差，可导致其机体无法获得正常生长发育所需的营养物质。因此，家属应在改善患儿不良情绪的基础上，尽可能地鼓励其多进食营养丰富均衡、高维生素、非油腻及非刺激性的食物。

1、多喝水，多吃新鲜蔬菜、水果，补充维生素，并可使患儿排便通畅。

2、患儿可出现脂溶性维生素缺乏，可以多吃写坚果类食物，如化生、杏仁、核桃等。

1、禁食辣椒等辛辣、刺激性食物。

2、避免食用肥肉等油腻食物。

1、本病为遗传病，因此要避免近亲结婚。

2、有家族史者生育前应进行遗传咨询和产前诊断。