威廉姆斯综合征

威廉姆斯综合征（Williams syndrome，WS）又称Williams-Beuren综合征，是一种由于第7号染色体长臂近端（7q11.23）区域基因缺失所致的多系统异常综合征，属于常染色体显性遗传病。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点，可造成多个器官、系统的损害，严重时可出现心力衰竭甚至猝死。本病目前尚无特效治疗，需要根据情况选择药物、手术、心理及认知行为治疗等对症处理。

威廉姆斯综合征是由于第7号染色体长臂近端（7q11.23）区域1.5～1.8Mb基因杂合微缺失所致。95％的患者缺失范围约为1.55Mb，另外5％的患者缺失约为1.84Mb。

1、威廉姆斯综合征是由染色体7q11.23区域（包括ELN基因在内）的相邻基因杂合性微缺失所致。该区域两侧均为低拷贝重复序列（LCR），因此易发生非等位基因的同源重组，进而导致7q11.23区域缺失。

2、染色体7q11.23区域包含28个基因，其中的弹性蛋白基因（ELN基因）可以编码弹性蛋白。弹性蛋白是各器官结缔组织中的弹性纤维的重要成分，也是血管壁结构的主要成分。当该基因缺失，会导致结缔组织异常、弹性蛋白动脉病等。

威廉姆斯综合征的表现多样化，患者会出现眼睑肿、眼眶距离增宽等特殊面容，可出现认知能力、性格、行为、心理、睡眠的异常，还可出现心血管疾病、眼、牙齿以及其他组织的异常。

1、特殊面容

眼睑肿、眼眶距离增宽、星状虹膜（虹膜周围呈白色星芒形）、人中长、嘴唇厚、嘴宽、下颌小。

2、心血管疾病

（1）75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉，导致动脉狭窄。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在5岁前恶化。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。

（2）威廉姆斯综合征患者患高血压的几率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。

（3）患者可出现心悸（心慌）、胸痛、发绀（皮肤、黏膜呈青紫色）等心血管疾病症状。

3、认知能力异常

75％的患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面（对立体空间图形的认知）却极其薄弱。

4、性格、行为、心理异常

包括过度友好、社会抑制（因他人在场而工作效率降低）、注意力不集中、焦虑、恐惧。

5、睡眠异常

睡眠问题的发生率为65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低。

6、五官异常

（1）眼睛：泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人可出现白内障。

（2）耳鼻喉：50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失。大多数患者还有发音异常，出现声音嘶哑或声音低沉。

（3）牙齿：可有牙小缝大、牙釉质（牙齿最外层的白色半透明组织）发育不良和牙齿咬合不齐。

7、各系统异常

（1）消化系统：慢性腹痛是患者的常见症状，还可出现呕吐、便秘等表现。

（2）泌尿系统：由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很常见。

（3）神经、肌肉系统：幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，从而保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃，导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损（吃饭、写字、扣衬衫等动作困难），所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调（姿势和步态异常、运动不协调、言语障碍、眼球震颤等）和震颤。

（4）内分泌系统：可出现甲状腺功能减退（10％）和青春期提前（50％）。糖耐量受损在青少年中的发生率为26％。

8、生长发育障碍

患者可有生长发育障碍，出现特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。

9、特发性高钙血症

多发生于婴幼儿期，见于15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。

本病是一种多系统异常综合征，患者多系统受累。

由于患者存在弹性蛋白动脉病、动脉狭窄，患者可出现左心阻力增高、心肌肥厚、心力衰竭、心律失常甚至猝死。

1、眼睑肿、眼眶距离增宽、虹膜周围呈白色星芒形、人中长、嘴唇厚、嘴宽、下颌小。

2、心悸（心慌）、胸痛、发绀（皮肤、黏膜呈青紫色）等心血管疾病症状。

3、轻微智力障碍、对立体空间图形的认知极其薄弱。

4、过度友好、因他人在场而工作效率降低、注意力不集中、焦虑、恐惧。

5、睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低。

6、流泪、远视和斜视。

7、对声音的敏感性增加，轻度至中度听力损失、声音嘶哑或低沉。

8、牙小缝大、牙齿最外层的白色半透明组织发育不良、牙齿咬合不齐。

9、慢性腹痛、呕吐、便秘。

10、尿频、遗尿。

11、步态僵硬而笨拙，吃饭、写字、扣衬衫等动作困难，使用工具和书写困难。

12、姿势和步态异常、运动不协调、言语障碍、眼球震颤。

13、皮肤干燥、指甲易碎、皮肤发黄、行动迟缓、青春期提前。

14、体重、身高增长不佳。

15、易激惹、呕吐和便秘。

以上情况均须及时就医。

需要去儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，可穿着方便穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有什么不舒服？哪里不舒服？

2、您不舒服有多久了？发作有没有规律？

3、有没有因为某些因素，使您不舒服的症状加重？

4、您做过哪些检查？检查结果如何？

5、您是否有进行治疗？进行过哪些治疗？治疗效果如何？

6、您的家里人是否有类似症状？

1、我的情况严重吗？能治好吗？

2、如果不治疗会有什么后果？

3、我为什么会得病？

4、我需要做什么检查？

5、怎么治？

6、需要终身治疗吗？

7、这些治疗方法有什么风险吗？

8、如果治好了会复发吗？

9、平时生活我需要注意什么？

10、我需要复查吗？多久一次？

11、这个病会遗传吗？

医生会让患者进行生化与内分泌检查、超声心动图、超声、CT、MRA、心导管检查、心电图、眼科检查、听力检查、多导睡眠监测等检查，从而做出初步判断，然后进行基因检查明确诊断。

1、生化与内分泌检查

明确是否发生特发性高钙血症、甲状腺功能减退。患者可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能减低等。

2、基因检查

包括微阵列比较基因组杂交分析（array-CGH）、荧光原位杂交（FISH）等技术等。如果检查见染色体7q11.23区域1.5～1.8Mb杂合微缺失，则可明确诊断。

1、超声心动图

可了解是否有周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。

2、血管检查

（1）超声检查可检查是否存在肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等血管病变。

（2）CT、MRA或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。

1、心电图

可了解心脏节律，患者可见各种心律失常。

2、眼科检查

可见远视和斜视等。

3、听力检查

可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。

4、多导睡眠监测

可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。

医生会通过典型症状结合生化与内分泌检查、超声心动图、超声、CT、MRA、心导管检查、心电图、眼科检查、听力检查、多导睡眠监测等检查，确定受损的器官或系统，做出初步诊断，确诊需要依靠基因检查。本病应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断，如Noonan综合征，22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征），Smith-Magenis综合征，Kabuki综合征等。

1.临床诊断

如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。

2.美国儿科学会诊断评分法

≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。

3.基因诊断

检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。

1、Noonan综合征

威廉姆斯综合征和Noonan综合征都可出现矮小、精神发育迟滞、肺动脉狭窄，很容易混淆。但是Noonan综合征导致的特殊面容和威廉姆斯综合征不一样，会出现眼距增宽、眼角下斜、上睑下垂、双耳位置低等，还会出现颈蹼（颈两侧与肩呈蹼状连成一片，颈后发际线过低），漏斗胸（胸骨连同肋骨向内向后凹陷如漏斗状）、皮肤和黏膜容易出血、肢体增粗。可通过基因检查进行鉴别。

2、Kabuki综合征

威廉姆斯综合征和Kabuki综合征都会有发育迟缓、轻至中度智力障碍、主动脉狭窄，但是Kabuki综合征会出现睑裂向外侧延长、眼内眦赘皮、下眼睑外侧1/3外翻，弓形眉伴外侧1/3眉毛稀疏等，还会有严重的喂养困难。可通过基因检查鉴别。

3、DiGeorge综合征

威廉姆斯综合征和DiGeorge综合征都可有心脏圆锥动脉干畸形，但是DiGeorge综合征还可出现胸腺发育不良、低钙血症、颅面畸形，而威廉姆斯综合征没有这些表现。可通过基因检查明确诊断，作出鉴别。

4、Smith-Magenis综合征

Smith-Magenis综合征也可出现声音嘶哑、精神运动和生长迟缓、睡眠问题、行为异常，和威廉姆斯综合征十分相似。但是Smith-Magenis综合征可出现短头畸形、面中部发育不全、下颌前突、肌张力低等特殊表现，可通过基因诊断鉴别。

威廉姆斯综合征目前尚无特效治疗方法，医生会根据患者的具体情况选择药物、手术、心理及认知行为治疗等方法进行对症处理，主要包括针对心血管系统疾病、高钙血症、内分泌异常、胃肠道症状的药物或手术治疗，还包括精神、心理教育。

1、心血管系统

主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等需要进行手术治疗。同时还需要控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压的控制效果较好。

2、高钙血症

增加液体摄入量，减少饮食中钙的摄入，避免食用含有维生素D制剂，还可在医生的指导下口服类固醇药物进行治疗。

3、内分泌

出现青春期提前的患者，可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。

4、胃肠道

根据不同的胃肠道问题，如G-E反流、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等，采取相应的治疗。

5、精神、心理与发育

对于精神发育障碍问题，应进行早期干预、特殊教育，并鼓励学习掌握日常的生活技能。可通过心理评估，由精神科专业医师来指导个体治疗。

有甲状腺功能减退的患者，需要口服甲状腺素治疗。

甲状腺素

如果患者出现主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全、食管裂孔疝或肾动脉狭窄等症状时，可以通过手术进行治疗。

治疗周期不确定，受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病患者的预后与患者的病情有关。若患者器官损害不严重，症状可得到控制，预后相对较好。如果患者心血管损害严重，可能出现动脉狭窄、心肌肥厚等，患儿可因心力衰竭或猝死而死亡。

1、可造成眼睛、牙齿、心血管、内分泌等多个器官、系统的损害。

2、动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。

本病通常无法自愈。

经过早期积极治疗，可控制病情，提高生活质量。

目前尚无大样本数据统计结果。

本病通常难以根治。

患者日常需要保持良好的心态和健康的生活方式，这对疾病的控制具有重要意义，同时还需要遵医嘱用药、定期检测血压，如果出现异常需及时就医。

患者可有性格、行为、心理异常，出现过度友好、注意力不集中、焦虑、恐惧等。患者需要及时调整心态，保持情绪稳定、心情舒畅，积极配合医生进行治疗。家属需要时常鼓励患者，多给予患者关心与陪伴，舒缓患者的压力与不安。对运动功能受影响的患者，家属可帮助患者完成日常活动，切勿指责、埋怨，耐心安抚患者的不良情绪。

避免食用含有维生素D制剂。

1、注意休息，避免过度劳累。

2、适当进行锻炼，量力而行，循序渐进，不要进行剧烈运动。

3、控制体重，避免肥胖。

4、保持室内环境安静。

5、注意防寒保暖，天气变化时要及时更换衣着。

在家定期监测血压，如果发现血压升高，需要及时就医。

健康合理的饮食可以维持人体的正常生理功能，帮助控制病情发展，起到改善不良症状、促进身体机能恢复的作用。

1、多喝水、多吃新鲜的水果及蔬菜、适当添加粗粮，促进大便通畅。

2、进食时细嚼慢咽，少食多餐。

3、给予高蛋白、富含维生素、低钠、低脂饮食。

1、减少饮食摄入钙。

2、避免高脂、高盐饮食。

3、改善不良饮食习惯，不要暴饮暴食。

4、不要吃刺激性食物，如辣椒、生蒜等。

5、尽量少喝或不喝酒或含酒精的饮品。

6、睡前忌浓茶和咖啡，避免失眠。

威廉姆斯综合征可以通过遗传咨询进行预防。大多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况。父母携带7q11.23微缺失时，再次生育发生威廉姆斯综合征的风险为50％；患者父母如不是患者，再次生育发生威廉姆斯综合征的风险＜1％。

1、患者及其家庭成员应该前往正规医疗机构，进行必要的遗传咨询。

2、高风险的胎儿可以进行产前诊断。