朗格汉斯细胞肉芽肿病

朗格汉斯细胞肉芽肿病（langerhans’cell granulomatosis，LCG）又称朗格汉斯细胞组织细胞增生症，由尚不明确的原因导致朗格汉斯细胞克隆性增生而累及肺、淋巴结、皮肤、肾、骨、中枢神经系统等多个系统，可引起干咳、呼吸困难、胸痛乏力、体重下降，以及发热等典型症状，晚期可出现肺源性心脏病等并发症导致死亡。

朗格汉斯细胞肉芽肿病可分为嗜酸细胞肉芽肿、韩-薛科病、勒雪病、先天性自愈性网状组织细胞增生症。

本病病因尚不明确，目前有免疫学说、肿瘤学说等解释，有学者认为朗格汉斯细胞肉芽肿病是因细胞因子、趋化因子和炎性浸润细胞三者之间相互作用，最终形成免疫耐受导致病变的无限增殖。另外，已在超过半数以上的朗格汉斯细胞肉芽肿病患者中检测出以原癌基因BRAF V600E为主的致癌基因突变。基于这些发现，现将朗格汉斯细胞肉芽肿病定义为炎性髓系肿瘤。

目前朗格汉斯细胞肉芽肿病病因尚不明确，但有学者认为可能与吸烟有关，另外其还具有一定的家族性，在同胞兄弟姐妹中的发病率比普通儿童高得多。

朗格汉斯细胞肉芽肿病临床表现多样，以骨骼和皮肤为主。骨病以颅骨溶骨性改变和局部无痛或疼痛性软组织肿块为主，X线表现为单个或多个溶骨性缺损伴骨膜反应；而皮损多见于躯干、头面部，表现为红斑、丘疹、脓疱，瘙痒，伴或不伴鳞屑，结痂或紫癜与脂溢性皮炎或湿疹性红斑相似，亦可表现为黄色瘤、荨麻疹和白癜风样病变。

朗格汉斯细胞肉芽肿病临床表现差异很大，约25％患者无临床症状。最常见的症状是干咳、呼吸困难，其他临床症状包括胸痛、乏力、体重下降、发热。

约半数患者发病前有鼻炎病史，约25％患者可发生反复发作的气胸，约15％的患者可有中枢神经系统受累并且提示预后不良。患者通常可有局灶性骨痛或病理性骨折。

孤立性肺朗格汉斯细胞肉芽肿病多见于有吸烟史的中年人，是成人朗格汉斯细胞肉芽肿病死亡的主要原因，5年和10年生存率分别为74％和64％；儿童罕见，与儿童多系统受累的朗格汉斯细胞肉芽肿病相关，表现为呼吸急促、咳嗽和胸痛，疾病严重程度从无症状到快速进展性呼吸衰竭不等。

1、慢性中耳炎和外耳炎，由颞骨乳突和岩状部位受累引起。

2、眼眶部位肿块可引起突眼，视神经或眼球肌受侵犯导致视力减退或斜视。

3、骨质侵犯最常见的部位是扁骨（如颅，肋，骨盆和肩胛骨）。长骨和腰椎、骶骨较少受累。

4、成骨肉瘤和骨髓炎。腕，头，膝，足或颈椎骨侵犯属罕见。

5、胃肠道症状、尿崩症及甲状腺增大。

1、出现不明原因的干咳、呼吸困难、胸痛乏力。

2、伴有体重下降、发热。

3、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上需及时就医咨询。

病情平稳者，可到呼吸内科、风湿免疫科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？

2、您的症状什么情况会缓解？什么时候会加重？

3、您以前有过皮肤疾病吗？是否进行过治疗？

4、您平时喝酒、抽烟吗？如果抽烟的话抽了多少年？每日抽多少？

5、您有风湿免疫疾病的家族史吗？

6、您自行吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、现在有明确的诊断吗？我这是普通皮肤病吗？

2、导致我得这个病的原因有哪些？

3、我的情况严重吗？会癌变吗？

4、我需要做哪些检查呢？会有损伤吗？

5、我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、我平时应该注意什么？是不是不能抽烟、喝酒了？

8、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

朗格汉斯细胞肉芽肿病是由不明确的原因导致朗格汉斯细胞克隆性增生而累及肺、淋巴结、皮肤、肾、骨、中枢神经系统等多个系统的疾病，主要是肺部的病变。患者出现干咳、呼吸困难等呼吸系统症状时，医生会首先建议患者进行X线片、CT、纤维支气管镜检查、支气管肺泡灌洗检查等，若患者出现其它多系统病变时，应当进行血常规检查、红细胞沉降率检查等检查。

行血常规检查、红细胞沉降率检查可见外周血嗜酸性粒细胞计数正常，血沉增快，骨髓受累患者全血细胞减少。

1、骨骼系统

骨骼系统为多系统受累的朗格汉斯细胞肉芽肿病最常影响的部位，其主要影像学表现以溶骨性骨质破坏为特征，可由单骨破坏发展为多骨破坏，由骨内发展至骨外浸透骨膜出现软组织肿块。

2、肺脏

肺LCH的典型胸部表现以结节、囊泡和伴发的肺间质性改变为主，多种病变可以混合出现在同一病例中，各期病灶分布均以中上肺野为主，肋膈角区很少累及。高分辨率CT显示肺内囊泡、小结节及间质性改变优于常规CT检查，因此是MSLCH怀疑肺脏受累的首选检查。

3、肝脏

朗格汉斯胞具有选择性浸润肝内胆管及门静脉周围实质的特征，因此肝内形成以胆管为中心的实性结节。

4、中枢神经系统

MRI因其良好的空间分辨率及组织分辨率而成为中枢神经系统的首选检查方式。下丘脑-垂体、硬脑膜等轴外结构无血脑屏障保护，因此是MSLCH最容易侵犯的部位。

5、甲状腺

MSLCH累及甲状腺极为罕见，影像学表现为甲状腺不对称肿大、结节性肿大，对于怀疑MSLCH累及甲状腺的患者，建议超声引导下穿刺明确病理诊断。

行纤维支气管镜检查和支气管肺泡灌洗检查，可观察支气管是否发生病变，一般可见支气管黏膜正常或非特异性炎症改变。

目前朗格汉斯细胞肉芽肿病通过免疫组织化学病理性LC特异性标志CD1α+和 / 或 CD207+（Langerin）确诊。活检是诊断朗格汉斯细胞肉芽肿病的必要条件，此外需结合患者临床表现、组织学和免疫组织化学的辅助诊断。

1、出现气胸或干咳、呼吸困难等呼吸道症状，以及吸烟史的有无。

2、支气管镜下可以见到支气管黏膜正常或非特异性炎症改变，如能用免疫组织化学技术检查到朗格汉斯组织细胞则对诊断有重要意义。

3、确诊依靠病理学检查，表现为有多少不等的多核巨细胞。

1、上皮样血管内皮瘤是一种起源于血管内皮细胞的低级别至中等级别恶性血管肿瘤，可侵犯软组织和肺、肝、骨等器官，皮肤损害罕见，年轻女性多见，累及肺脏时表现为多发结节灶，主要在双肺下叶，结节通常＜1cm，不会出现囊泡影；累及肝脏时表现为孤立性或弥漫的结节，可融合成片，通常不累及胆管系统。

2、淋巴瘤通常以淋巴结肿大为主要表现。淋巴瘤累及骨质时以浸润型破坏为主，而朗格汉斯细胞肉芽肿病多以局限性骨质破坏伴软组织影为主要表现。但本病最终确诊依赖病理检查。

3、非朗格汉斯细胞增生症常常累及骨、肺、心脏、皮肤、脾脏、肾脏等多个器官和系统。通常以骨痛及长骨对称性骨质硬化为主要特征，累及肺脏时CT表现为小叶间隔增厚、胸膜增厚、两肺多发磨玻璃影等表现，而朗格汉斯细胞肉芽肿病表现为囊泡影。

LCH患者的治疗应该结合临床表现和死亡风险综合考虑。首先在确诊后进行“风险分层”以确定治疗的强度，根据RO侵犯以及初始治疗6~12周的反应来预测患者的死亡风险。SS-LCH预后好，存活率接近100％，5年复发率＜20％，复发通常涉及相同的器官但可能涉及不同的部位，故需以病变部位及临床症状决定是否给予系统性治疗，以控制病情，避免复发及永久性后遗症的发生。根据初始治疗反应将患者归为风险组和预后更差的高风险组，对治疗有反应且存活的患者存在复发和永久性后遗症的风险，因此需要更高强度的维持治疗。

1、目前对朗格汉斯细胞肉芽肿病患者的治疗以泼尼松联合长春碱的一线方案为主，初始治疗6周的反应是独立的预后因素，在风险组患者的维持治疗中加入6-MP可以有效改善预后。

2、对于具有原癌基因BRAF突变和复发难治性朗格汉斯细胞肉芽肿病患者，应考虑维罗菲尼的靶向治疗，尽管小范围内其临床疗效显著，但未来仍需要更多中心的大样本前瞻性研究来评估更大患者群体的疗效及持续时间。

3、由于朗格汉斯细胞肉芽肿病的 RAS-RAF-MEK-ERK激酶途径中存在众多的激酶突变，因此未来维罗菲尼联合其他激酶抑制剂和免疫疗法的组合将有望改善本病患者的预后。

1、糖皮质激素

系统及局部外用糖皮质激素均可有效治疗。可予泼尼松口服治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病，皮损控制后逐渐减量。糖皮质激素也可与其他药物联用，如与长春新碱联合治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病，可达到完全缓解。

2、抗肿瘤药物

（1）克拉屈滨：是一种脱氧核苷类似物，可选择性作用于淋巴细胞和单核细胞，抑制DNA 合成和修复。副作用为粒细胞减少，治疗后1个月随访，粒细胞恢复正常。

（2）威罗菲尼：威罗菲尼是一种选择性低分子量原癌基因BRAF激酶抑制剂，可抑制表达突变蛋白的肿瘤增殖。超过半数的朗格汉斯细胞肉芽肿病存在朗格汉斯细胞原癌基因BRAFV 600E突变，突变患者复发率高于未突变患者。建议朗格汉斯细胞肉芽肿病患者行系统BRAF基因突变检查，突变者首选威罗菲尼治疗。

（3）氮芥：该药进入体内与鸟嘌呤第七位氮共价结合，使DNA结构及功能改变。局部应用氮芥治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病疗效及安全性较好，部分患者几乎获得完全缓解。少数患者复发，部分患者可发生接触性皮炎。

（4）甲氨蝶呤：小剂量甲氨蝶呤可治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病。

（5）依托泊苷：依托泊苷是半合成的表鬼臼毒素的衍生物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，可使全身皮损明显改善，尚无明显副作用。

3、维A酸类药物

主要影响细胞增殖、分化及形态，抑制肿瘤细胞生长，起免疫调节作用。

4、免疫调节剂

（1）咪喹莫特：为小分子免疫调节剂，通过朗格汉斯细胞增强抗原呈递作用而发挥抗肿瘤作用，用于局部治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病，短期即可有效改善症状。

（2）他克莫司：他克莫司是大环内酯类免疫调节剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，可使钙调磷酸酶失活，抑制T细胞活性，从而抑制依赖活化T细胞核因子的细胞因子基因的转录和多种细胞因子的产生，可有效治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病。

5、沙利度胺

沙利度胺是一种TNF-α抑制剂，通过抑制 TNF-α释放及活性发挥抗炎和免疫抑制作用。TNF-α是朗格汉斯细胞肉芽肿病最重要的炎症因子，可促进造血干细胞生成朗格汉斯细胞，引起朗格汉斯细胞增殖。沙利度胺口服可有效治疗皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病，部分复发患者复治后仍可好转。该药可引起外周神经炎，应避免长期应用。

泼尼松、长春新碱、克拉屈滨、威罗菲尼、氮芥、甲氨蝶呤、依托泊苷、咪喹莫特、他克莫司、沙利度胺

1、朗格汉斯细胞肉芽肿病患者后期有可能发生气胸，可进行胸腔闭式引流或胸膜硬化术。

2、对晚期肺组织细胞增多症和严重肺动脉高压患者可考虑进行肺移植治疗。

3、也有报道以外科手术切除皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病皮损，但3个月后复发。

4、手术切除只适合有少量孤立皮损的患者，对于多发及泛发皮损的患者并不适用。

1、全身化疗用于弥漫性和不能外科手术的病变，局部病变疗效不佳、多脏器病变时。

2、三维适形放射治疗是治疗朗格汉斯细胞肉芽肿病局部骨病变及化疗和手术后残余病灶的一个有效的手段，低剂量的放射治疗能够有效地控制局部病灶，而不会导致严重的并发症。朗格汉斯细胞肉芽肿病放疗适应证主要包括以下几项。

（1）患者有临床症状，手术不能切除的骨组织病变。

（2）手术后复发的病灶。

（3）化疗后残余的病灶。

（4）皮肤、阴道、口腔消化道的溃疡。

（5）垂体性的尿崩症。

1、光疗

（1）窄谱户外紫外线：窄谱户外紫外线可呈剂量依赖性抑制局部及系统免疫，将朗格汉斯细胞从表皮清除，并增加IL-10、TNF等细胞因子的释放，与宽谱UVB相比降低了灼伤及致癌的可能性。窄谱户外紫外线安全有效，可作为皮肤朗格汉斯细胞肉芽肿病治疗的首选，窄谱户外紫外线也可和系统、局部激素或者局部咪喹莫特联合应用。

（2）308nm准分子激光：308nm准分子激光可直接用于皮损的局部治疗，尤其适合健康状况极差、不能耐受副作用大的药物治疗的老年患者，其小光斑更适合腹股沟等部位。

（3）补骨脂素联合使用A波段紫外线暴露疗法（PUVA）：PUVA 虽然在清除朗格汉斯细胞方面较弱，但是对真皮有更深的穿透作用，常用于治疗朗格汉斯细胞肉芽肿病。

2、其它

对于累及包括皮肤在内的多系统的朗格汉斯细胞肉芽肿病也可采取骨髓移植等，其他系统治疗包括巯基嘌呤、环磷酰胺、环孢素等可单独或联合使用。

朗格汉斯细胞肉芽肿病治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

约50％的患者可以自然或经糖皮质激素治疗后消退，10％~20％的患者呈进行性进展，反复出现自发性气胸，最后发生呼吸衰竭和肺源性心脏病而死亡。通常单纯累及皮肤的LCH预后较好，大约50%的患者可在数月内缓解。如果皮肤LCH再活化或者进展甚至播散，有时也可引起死亡。

1、部分患者病程迁延、反复，影响心理。

2、可能会出现呼吸衰竭和肺源性心脏病等严重并发症，危及生命。

3、目前认为朗格汉斯细胞肉芽肿病属于髓系肿瘤，因此有癌变的可能。

轻症者、部分患者病情较稳定，可实现自行缓解。

轻症可通过药物治疗、手术治疗、光疗法等实现临床治愈；重症可尝试放化疗，但很难治愈。

暂无大样本数据支持。

由于朗格汉斯细胞肉芽肿病可能涉及到多系统的病变，并且可能与免疫功能异常改变有关，因此需要注意保证正常的生活作息与节律，注意劳逸结合，适当增加活动量，尝试增强机体免疫功能。尤其需要注意的是呼吸系统病变可能与吸烟有关，应尽量避免。

1、家属应给予患者心理支持，多理解、关怀、疏导患者，从各个方面调动患者的积极性，使其积极配合治疗。

2、患者自身应正视疾病，保持心情舒畅，避免不良情绪的刺激，必要时可向心理医生咨询。

1、科学作息

避免劳累，避免过度使用肺等器官，避免剧烈运动而咳嗽气喘。

2、卫生保健

注意生活环境的清洁，衣物薄厚适中，避免过冷过热。

3、环境设备

应维持安全环境、安静环境、通风防躁、远离危险物。

4、日常锻炼

条件允许时适当增加锻炼强度，以增强和改善呼吸系统、免疫系统功能。

饮食调理对朗格汉斯细胞肉芽肿病无特殊影响，但科学饮食调理可帮助改善机体免疫功能，增强呼吸道防御功能，进而帮助改善病情。

1、补充足够的蛋白质、热量和维生素，患者需要适当进食含有碳水化合物的食物，如米饭、馒头、花卷等。

2、合理摄入肉类，瘦肉、奶制品，也可以摄入其他的蛋白质食物，像蚕蛹、鱼等。

3、需要适当摄入维生素类的食物，如水果蔬菜等。

4、需要尽量多饮水，每天需要1000~2000ml的饮水量，以避免由于发热导致的脱水。

1、避免食用不易消化、油腻的食物，以避免因为便秘、腹胀而加重呼吸困难等呼吸系统症状。

2、避免进食含糖量高的食物而引起痰液粘稠。

3、如果患者出现水肿、腹水或尿少，应限制钠盐的摄入。

本病病因尚不明确，因此没有十分确切的预防措施，但对于全身性朗格汉斯细胞肉芽肿病患者，治疗中可能会因一些因素出现慢性伤残，如整容、功能性矫形，已经皮肤的损害和神经毒性，另外对情绪波动均也应加以监察。