神经系统副肿瘤综合征

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是发生在某些肿瘤或潜在肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，引起远程效应，对神经系统造成急性或亚急性损伤而出现的一系列神经综合征。它既不包括肿瘤的直接压迫、浸润、转移等引起的组织破坏所致的症状，也不包括在肿瘤治疗过程中如手术、化疗、放疗以及其他治疗引起的症状。易发生神经系统副肿瘤综合征的肿瘤类型有肺癌（通常为小细胞肺癌）、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、恶性淋巴瘤、白血病和前列腺癌。

1、基于病变部位分类

（1）累及中枢神经系统

包括亚急性小脑变性、副肿瘤性脑脊髓炎、副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛，以及脊髓炎等。

（2）累及周围神经

少见，包括亚急性感觉神经元病、亚急性运动神经病、感觉-运动或自主神经元病等。

（3）累及神经-肌肉接头及肌肉

如Lambert-Eaton肌无力综合征、皮肌炎、多发性肌炎及恶病质、肌病、坏死性肌病等。

2、基于症状分类

（1）中枢神经系统病变

神经系统症状可先于恶性肿瘤症状出现，急性或亚急性起病，临床表现为小脑性共济失调，动作笨拙、构音障碍以及眼球震颤，可伴精神异常、认知障碍等大脑受损表现。

（2）副肿瘤性边缘叶性脑炎

可呈现出神经系统多部位功能障碍的表现，认知功能障碍是其最主要的特征，表现为近记忆功能障碍和进行性痴呆，可有精神症状、癫痫发作、肌阵挛、言语障碍、以及眼球运动障碍等神经受累表现。

（3）进行性多灶性白质脑病

发病与病毒感染有关，好发于淋巴肉瘤及免疫功能低下者，多见于中老年患者，男性多于女性，亚急性或慢性起病，临床表现取决于病灶的部位及数目。

（4）弥漫性灰质脑病

常见于支气管肺癌、霍奇金病等部分肿瘤晚期的患者。可出现精神症状，临床表现以痴呆为主。

（5）副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征

是一种副肿瘤性或感染后运动障碍为主的疾病，比较罕见，同时也是最具特征性的副肿瘤综合征，儿童以及成人均可发病。临床表现为伴有眨眼动作的眼球不自主、快速、无节律、无固定方向的大幅度、集合性扫视运动，同时可伴有四肢、躯干、横膈、咽喉，以及腭肌阵挛和共济失调。

（6）运动神经元病

指肿瘤患者出现的运动缺陷，临床表现主要是下运动神经元瘫痪、肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤等。

（7）亚急性坏死性脊髓病

起病常是双足感觉异常和无力，病变进展迅速，主要影响胸段脊髓。

（8）癌性肌萎缩性侧索硬化

多见于肺癌，神经系统常为首发症，发病缓慢，表现肌肉萎缩、无力、肌束颤动，同时可具有腱反射亢进、病理反射阳性及感觉性共济失调等表现。

（9）周围神经系统

①亚急性感觉神经元病：主要由小细胞性肺癌所致，可与其他一些神经系统副肿瘤综合征如肌病、脑病、小脑变性等共存。

②感觉运动神经病：可见于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、胃肠道等各种恶性肿瘤。

③血管炎性周围神经病：常见于肺癌、胃癌、淋巴癌和前列腺癌，先于癌症发生或同时发生。

④自主神经病：最常见于小细胞肺癌和类癌瘤，常和抗Hu抗体、2型浦肯耶细胞质抗体及CRMP5抗体相关。

（10）累及神经肌肉接头

患者可出现癌性肌无力综合征，又称类重症肌无力综合征，是神经肌肉接头功能障碍性疾病，临床主要表现为肢体近端以及躯干肌无力、消瘦、易疲劳。

（11）累及肌肉

①肌病（皮肌炎、多发性肌炎）：多见于40岁以上患者，起病急，进展快，临床症状主要为面颊、前胸、四肢伸面等部位皮肤红肿，皮肤光亮而无压迹，肌肉疼痛，运动时加剧，腓肠肌压痛，长久发展肌肉萎缩和纤维变性，甚至变硬。

②僵人综合征：可合并于霍奇金病、胸腺瘤、结肠癌和乳腺癌。临床表现为肌肉痛性痉挛和僵硬。由于运动和感觉刺激，进一步导致全面性的强直和痉挛，而睡眠后症状消失。

PNS发病机制较为复杂，至今仍不十分清楚。目前比较一致的观点是肿瘤细胞与宿主神经元存在共同抗原决定簇，肿瘤细胞作为使动抗原诱发机体产生高度特异性抗体，这种抗体与肿瘤细胞结合，抑制肿瘤细胞的生长，同时也导致神经系统的损伤。另外PNS可能与神经系统原发肿瘤分泌的某些毒性物质的直接损害、恶性肿瘤引起的营养障碍及肿瘤患者机体免疫功能低下继发病毒感染有关。

小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病和前列腺癌等恶性肿瘤。

本病症状各不相同。累及中枢神经系统可出现小脑性共济失调，动作笨拙、构音障碍以及眼球震颤，可伴精神异常、认知障碍等大脑受损表现；副肿瘤性边缘叶性脑炎可呈现出神经系统多部位功能障碍的表现，认知功能障碍是其最主要的特征；进行性多灶性白质脑病的表现取决于病灶的部位及数目；弥漫性灰质脑病可出现精神症状；副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征可伴有眨眼动作的眼球不自主、快速、无节律、无固定方向的大幅度、集合性扫视运动；运动神经元病可出现运动缺陷；亚急性坏死性脊髓病常有双足感觉异常和无力；癌性肌萎缩性侧索硬化多表现肌肉萎缩、无力、肌束颤动，同时可具有腱反射亢进、病理反射阳性及感觉性共济失调；累及周围神经系统可出现亚急性感觉神经元病、感觉运动神经病、血管炎性周围神经病、自主神经病等的表现；累及神经肌肉接头患者可出现癌性肌无力综合征；累及肌肉可出现肌肉疼痛、痉挛或僵硬的症状。

神经系统副肿瘤综合征的发病无显著规律性，临床表现可以出现在确诊肿瘤前数年，也可出现在确诊肿瘤后，症状各不相同，却具有发病快、病情重的共同特征。亚急性起病患者在数天至数周症状发展至高峰，之后症状和体征可固定不变，就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失的重症表现。

副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现。

1、关节炎

临床多表现为大关节的疼痛，如踝、膝、腕等。

2、皮疹

表现各不相同，可类似于皮肌炎。

3、内分泌功能紊乱

可出现库欣综合征如“满月脸”、“水牛背”以及男性乳房女性化等的表现。

出现如呼吸困难、呛咳窒息、跌倒坠床等危及生命的严重情况应及时拨打急救电话前往医院就诊。

1、出现动作笨拙、构音障碍以及眼球震颤。

2、出现近记忆功能障碍和进行性痴呆。

3、出现肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失、腱反射亢进、肌束震颤。

4、出现肌肉疼痛、僵硬、皮肤红肿。

5、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上均须及时就医咨询。

1、出现如呼吸困难、呛咳窒息、跌倒坠床等危及生命的严重情况时请到急诊科就诊。

2、病情平稳者可到肿瘤科、神经内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您最近有没有神志不清、四肢无力、眩晕、抽搐等症状？

2、您有没有得过肿瘤？

3、您为此有没有做过哪些检查或治疗？结果是什么样的？

4、最近一段时间体重有没有明显减轻？最近的饮食、睡眠、大小便怎么样？

5、您有什么慢性疾病吗？有正在服用的药物吗？有受过重大外伤吗？做过手术吗？输过血吗？得过肝炎结核之类的传染病吗？

6、您有对什么药物食物过敏的吗？

7、您平时喝酒、抽烟吗？饮食有什么偏好吗？

8、您的父母、兄弟姐妹有家族性疾病吗？

1、神经系统副肿瘤综合征是什么？

2、这个病有什么危害？

3、我需要住院吗？我需要吃哪些药？

4、我需要怎么治疗？有没有副作用呢？

5、我需要做什么检查？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、我平时应该注意什么？

患者出现神经系统副肿瘤综合征相关的临床表现如肌肉痛、运动障碍、眼肌麻痹时，应及时就医。就医时，医生会先询问病史、然后初步了解患者健康状态，如果怀疑有神经系统副肿瘤综合征，会建议患者行影像学检查、脑脊液及电生理检查协助诊断，血清或CSF特异性自身抗体可确诊和提示潜在的肿瘤性质。

血清和脑脊液免疫学抗体检查：

1、抗神经元抗体（抗-Hu抗体）

是一类特异性神经元抗核抗体，目前已成为诊断本病高度特异及灵敏的指标，阳性与副肿瘤性脑脊髓炎有关。

2、特异性抗小脑Purkinje细胞抗体（抗-Yo抗体）

阳性与副肿瘤性小脑变性、生殖系统或妇科肿瘤有关。在抗-Yo抗体阳性的疾病早期，颅脑的磁共振成像多无异常。

3、抗神经元骨架蛋白抗体（抗-Ri抗体）

又称为抗神经元核抗体2型，Ri抗原局限于中枢神经系统的神经元，抗-Ri抗体主要见于大脑、脑干、脊髓，是乳腺癌或小细胞肺癌的特异性标志之一，阳性与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。

4、癌症相关性视网膜病（CAR）抗体

癌症相关性视网膜病是指非眼部原发肿瘤的占位压迫或肿瘤转移所致的一种视网膜变性疾病，为机体癌症的远部效应，CAR抗体阳性与本病相关。

5、抗电压门控钙通道抗体

阳性主要见于肌无力综合征及僵人综合征患者。抗-Hu抗体、抗-Yo抗体及抗-Ri抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，阳性结果可提示医生针对相关的脏器进行检查。

1、B超、CT进行常规的肿瘤筛查

超声操作无创、无痛，可以很好的发现腹部脏器的肿瘤；CT可直接、清楚地显示肿瘤的部位、轮廓和内部结构，对诊断颅脑肿瘤有重要价值。

2、MRI

最常见头颅磁共振成像表现为受累及的脑组织 T₂WI呈高信号。另外MRI在发现多灶性脑白质病变、弥漫性灰质脑病、小脑变性引起的小脑萎缩、脑干脑炎、脊髓病变方面有自身的优势，但因缺乏特异性，需与其他疾病鉴别。

3、PET-CT

对于PNS的诊断优势不但可显示全身范围内潜在的恶性肿瘤病灶，而且可早期发现脑部代谢异常，对于探测和诊断恶性病变的灵敏度较高。

病理检查是对病变部位进行组织学活检，根据病变部位的组织学特征对疾病进行明确诊断。神经系统副肿瘤综合征病理变化差异很大。可以累及神经系统某一部位或多部位或整个系统，也可仅仅累及单一细胞类型。

1、中枢神经

（1）副肿瘤性视力异常综合：视杆细胞和（或）视锥细胞消失，视网膜被单核细胞所浸润。

（2）脑边缘性脑炎：颞叶内侧及其他脑边缘系统神经元消失，被淋巴细胞浸润。

（3）脑干性脑炎：脑干神经元消失，被淋巴细胞浸润。

（4）亚急性小脑皮质退行性：小脑浦肯野细胞消失，星形胶质细胞广泛消失。

（5）斜视肌阵挛：小脑齿状核神经元退行性变，有时出现淋巴细胞浸润及脑脊液细胞数量的增多。

（6）小脑炎：小脑内核炎性病变。

（7）脊髓炎：脊髓灰质弥漫性炎症，神经元明显退行性病变，病变可以侵犯全脊髓。

（8）坏死性脊髓病：脊髓灰质或者白质严重坏死，病变常位于脊髓胸段。

2、周围神经

（1）急性或慢性炎症多发性神经炎：节段性脱髓鞘，周围神经炎。

（2）亚急性感觉神经元病：脊神经节炎性变，神经元退行性变，继发性轴索消失。

（3）感觉运动神经病：轴索非炎性退行性病变，髓鞘节段性轻度消失。

（4）亚急性运动神经元病：脊髓前侧灰质的运动神经元消失，神经胶质消失，部分神经膜细胞增生。

3、神经肌肉连接处

（1）类重症肌无力：神经肌肉接点前突出末端活动带断裂。

（2）重症肌无力：神经肌肉接点后突出接头膜区断裂。

4、肌肉

（1）多发性肌炎：肌肉间隙有淋巴细胞浸润，肌纤维坏死。

（2）坏死性肌炎：严重肌肉坏死伴轻度炎症反应或吞噬现象。

神经电生理检查：

1、检查方法

电生理检查中对神经系统副肿瘤综合征有意义的是神经电图和重复神经电刺激试验，对临床定性、定量分析疾病具有重要价值。神经电图及F波检查是测定周围神经、近端神经根损伤较为客观的电生理检查手段。

2、检查结果

目前研究最多的是副肿瘤性周围神经病变的肌电图特点，其神经电图表现为感觉神经波幅明显减低或缺失，感觉传导速度正常或轻度减慢。运动传导速度和波幅大多数都在正常范围。

有神经系统副肿瘤综合征临床表现如肌肉痛、运动障碍、眼肌麻痹的患者难以解释时，应疑诊为神经系统副肿瘤综合征。需完善相关检查如脑脊液抗体、CT、磁共振、神经电生理检查排除肿瘤脑转移、神经系统原发疾病以及化疗相关的周围神经和自主神经病变，进一步判断是否有本病存在。

Graus等在2004年提出的神经系统副肿瘤综合征的诊断标准:

1、确诊诊断标准

（1）出现了典型神经系统副肿瘤综合征的临床症状，并且在症状出现后5年内发现肿瘤。

（2）在出现神经系统症状后5年内发现肿瘤并伴有不典型神经系统副肿瘤综合征的临床症状，同时检测到抗神经元抗体（特征性或非特征性）。

（3）在进行抗肿瘤治疗后，不典型的神经系统副肿瘤综合征的临床症状可以明显的缓解或消失，但首先要排除症状自发缓解的情况。

（4）有典型或是非典型神经系统副肿瘤综合征的临床症状并可以检测到特征性抗体，但没有发现肿瘤。

2、疑似诊断标准

（1）有典型神经系统副肿瘤综合征的临床症状但没有发现抗神经元抗体及肿瘤，但是高度怀疑伴有肿瘤。

（2）有典型或非典型神经系统副肿瘤综合征的临床症状并可检测到部分特征性抗体，但未发现肿瘤。

（3）有非典型神经系统副肿瘤综合征的临床症状并在2年内发现肿瘤，但没有检测到抗神经元抗体。

1、神经系统原发性疾病

如神经丛病是神经丛内神经损伤引起，这些神经支配的肢体运动和感觉及自主神经功能发生障碍的疾病。不同部位的神经丛损伤临床表现不同。诊断时肌电图与神经传导速度的检查有助于神经丛病变的定位，在受损神经丛的分布区域内可观察到感觉神经动作电位幅度的降低或消失，在受损神经丛支配的肌肉内可出现失神经支配的表现。

2、化疗相关的周围神经和自主神经病变

是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱的症状和体征。最常见的临床症状为感觉障碍，可引起麻木、疼痛或感觉异常，常开始于四肢末端，呈“手套—袜套”样的分布。也可引起运动障碍，表现为手足无力。另外，还可引起植物神经功能紊乱症状，发生体位性低血压、心血管功能失调、勃起功能障碍或消化道功能紊乱等症状。诊断本病需要有明确的化疗病史，在化疗药物治疗中或治疗后出现相应的临床症状或体征。

3、肿瘤脑转移

脑转移肿瘤的转移途径以血行最多见，也可为直接侵犯或经脑脊液循环种植转移。临床表现主要有头疼、恶心、呕吐、共济失调、视神经盘水肿等，有时表现似脑卒中，极少患者表现为痴呆，约5%～12%患者无神经系统症状。与神经系统副肿瘤综合征鉴别时可依据影像学检查，脑转移瘤CT平扫肿瘤高、等、低、混杂密度均有，多位于灰白质交界区，肿瘤小者为实性结节，大者中间多有坏死，呈不规则环状。小肿瘤大水肿为转移瘤的特征，增强扫描呈结节状或环状强化，环壁较厚，不规则。磁共振检查肿瘤在T₁WI上呈低、等信号，在T₂WI及FLAIR上高信号，肿瘤四周水肿广泛，占位效应明显。

对于神经系统副肿瘤综合征的治疗，目前尚无特异性方法。应针对不同患者，不同病情进行系统治疗来稳定或改善其症状。主要为针对肿瘤本身进行的手术、放化疗，其次为针对神经系统副肿瘤综合征的免疫抑制治疗。

针对肿瘤本身进行治疗，包括积极合理的手术、放化疗等措施。无论何种类型的神经系统副肿瘤综合征，最好的稳定或改善其症状的方法仍然是使原发肿瘤获得完全缓解。

针对神经系统副肿瘤综合征的免疫抑制治疗，包括使用糖皮质激素、环磷酰胺、静脉免疫球蛋白等。

环磷酰胺、静脉免疫球蛋白。

手术切除原发肿瘤。

如果原发肿瘤处于中晚期不适合手术切除，可行化疗、放疗或者放化疗同步治疗。

中医针灸辨证疗法治疗时以补益肝肾、濡养筋脉等为主，穴位的选取则以手、足阳明经穴，夹脊穴为主，针灸并用，能发挥“阳旺则能生阴血”、“阳生则阴长”之意，提高临床疗效，促进机体神经细胞恢复正常。同时，治疗时可以结合患者临床表现、原发肿瘤增减穴位，实现辨证施治，更具针对性。以上中医疗法均需在专业中医医师的指导下进行治疗，切勿自行用药。

目前多认为本病的发生发展与免疫机制有关。血浆置换是将人体内的致病物质或毒素从血浆分离弃去或将异常血浆分离后，经免疫吸附或冷却滤过除去其中的抗原或抗体，再将余下的血液有形成分加入置换液回输的一种技术。部分患者使用血浆置换可减少血清中的抗体浓度。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，本病无具体治疗周期。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病预后不良，自发改善罕见，但是症状可进入平台期，预后与原发疾病的进程、以及对其治疗的效果有关。

大多数患者在治疗后仍遗留严重且持久的神经功能缺失。且本病患者大多生活自理能力差，病情急转直下后处于急性心理应激状态，失落感及对死亡的恐惧感加强。

一般不能自愈，需积极就医接受治疗。

本病很难治愈。

暂无大样本数据研究。

一般无法根治。

无转移性。

良好的心理护理对疾病的康复有重要的意义，家属应多关心、安慰患者，使其积极配合治疗，树立战胜疾病的信心。同时应遵医嘱用药、养成良好的生活习惯、定期复查，防止疾病进展或复发。

1、心理特点

本病患者大多生活自理能力差，病情急转直下后处于急性心理应激状态，失落感及对死亡的恐惧感加强。

2、护理措施

家属应注意多与患者及沟通，加强心理疏导，这样不仅能减少患者过分的担心和不必要、不准确的对自身病情的猜疑，也增强患者战胜疾病的信心和勇气。

1、要严格遵医嘱用药，不能私自停药、换药或增减药物剂量，避免感染治疗不彻底或复发。

2、用药前仔细阅读药物说明书，掌握适应症、禁忌症和不良反应，用药过程中注意监测药物不良反应和药物的效果，治疗过程中应积极随访，与医生沟通用药注意事项。

3、勿自行使用其他药物。

1、因副肿瘤综合征伴随的神经系统症状有四肢麻木、双下肢无力、双眼睑下垂、头晕伴行走不稳、发作性四肢抽搐等，患者或家属应遵从医护人员的安全指导，消除各种危险因素，采取各种有效的预防措施，防止意外跌倒事件的发生。

2、可在疾病早期进行康复训练，改善患者的功能障碍，防止肌肉萎缩，提高其日常生活能力，减少并发症发生。

3、进食时采取坐位，以免发生呛咳，引起坠积性肺炎，有吞咽障碍者要防止窒息。

1、对于高度怀疑为神经系统副肿瘤综合征的患者，要进行密切观察与随访。

2、对于辅助检查没有阳性结果发现的患者，要注意随访5年，每隔3～6个月复查一次，以免漏诊。

1、高热的护理

（1）勤测体温：每4小时一次。

（2）物理降温：温水擦浴、冰袋降温等。

（3）其他：及时更换床单、衣物，保持皮肤干燥。

2、呼吸道感染的预防和护理

（1）长期卧床患者易出现肺部感染及并发症，所以应给予定时翻身，每2小时翻身一次，同时给予扣背，并鼓励患者进行有效嗽排痰，同时辅以机械辅助排痰，促进分泌物的排出。

（2）遵医嘱给予雾化吸入，以稀释痰液，必要时给予吸痰，防止坠积性肺炎及肺不张的发生。

3、疼痛的护理

（1）逐渐放松法：练习深呼吸。

（2）分散注意力法：如下棋、听轻音乐和看电视等。

4、功能锻炼

（1）在疾病早期进行康复训练可明显改善患者的功能障碍，防止肌肉萎缩，提高其日常生活能力，减少并发症发生。

（2）有语言沟通障碍的要注意加强语言功能训练。

饮食调理对本病患者的康复有重要意义。患者在积极配合治疗的同时，也应养成良好的饮食习惯，清淡饮食，高蛋白饮食，采取坐位，以免呛咳，保障机体营养的供给。

1、嘱患者进食清淡、易消化的低盐、低脂、低糖、高蛋白，高维生素饮食。

2、养成良好的饮食习惯，进食时采取坐位，以免发生呛咳，引起坠积性肺炎，有吞咽障碍者及时评估危险因素，防止窒息，必要时给予鼻饲饮食，以保障机体营养的供给。

1、勿暴饮暴食。

2、避免进食生冷硬食物。

本病无法有效预防。恶性肿瘤患者应积极治疗原发疾病，防止肿瘤进一步恶化或转移，降低本病的发生风险。