先天性红细胞膜病

先天性红细胞膜病（hereditary red cell membrane disease），又称为遗传性红细胞膜病或遗传性红细胞膜异常，是一类可导致先天性溶血性贫血的重要的遗传性疾病。本病主要由于红细胞膜蛋白编码基因发生突变所致。患者临床表现差异较大，部分患者可无明显症状，常见症状有头晕、乏力、面色苍白、黄疸、茶色小便、脾大、发热、寒战、呕吐、腰背痛等。先天性红细胞膜病的治疗以药物治疗和手术治疗为主。多数患者，经积极诊治，一般预后相对较好；少数发生严重溶血者，可危及生命，预后相对较差。

先天性红细胞膜病根据红细胞形态和临床特点，主要包括遗传性球形红细胞增多症（HS）、遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）、遗传性口形红细胞增多症（HST）、遗传性棘刺形红细胞增多症（HA）。其中，以遗传性球形红细胞增多症最为常见。另外，还包括一些相对少见的因红细胞膜血型抗原缺陷及红细胞膜脂质代谢异常所引起的遗传性红细胞膜病，如无β脂蛋白血症（ABL）、舞蹈病棘形红细胞增多症（CA）、麦克劳德表型综合征（Mcleod PS）、Rh缺乏综合征（Rh DS）等。在此，主要介绍一些临床较为常见或具有临床特点的疾病类型。

1、遗传性球形红细胞增多症（HS）

是本病最常见的类型，临床上又根据患者血红蛋白、胆红素、网织红细胞计数等溶血相关指标，分为轻型、中间型、中重型和重型4种临床类型。

2、遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）

HE的发病率较HS低，多见于非洲疟疾流行地区。临床上，又根据HE的病变原因和形态特征，分为普通型HE、球形细胞型HE及口形细胞型HE（也叫东南亚红细胞增多症，SAO）。其中，以普通型最为常见，普通型HE又可根据遗传结果和病情严重程度，分为无症状携带者、轻型HE、遗传性热不稳定性异形红细胞增多症（HPP）和纯合子普通型HE。

3、遗传性口形红细胞增多症（HST）

遗传性口形红细胞增多症（HST）比较少见，但是异质性较高，是一组常染色体显性遗传疾病，以遗传性干瘪红细胞增多症（HX）最为多见。

4、遗传性棘刺形红细胞增多症（HA）

是一组以外周血涂片出现大量棘形和（或）刺形细胞的异质性遗传性疾病。患者通常病情较轻，无需特殊治疗。HA根据病因不同，主要包括无β脂蛋白血症（ABL）、舞蹈病棘形红细胞增多症（CA）、麦克劳德表型综合征（Mcleod PS）等。

5、Rh缺乏综合征（Rh DS）

是一种由于Rh血型相关基因缺失或表达异常，导致红细胞出现口形或其他异形变化的常染色体隐性遗传性疾病，本型比较罕见，通常表现为轻至中度贫血。

正常的红细胞膜是由脂质双分子层、构成蛋白和膜骨架蛋白3种结构构成，在维持红细胞的正常形态上起到至关重要的作用，可以保持红细胞的完整性。而且，正常的红细胞膜具有变形性和柔韧性，是红细胞生存所需的最重要的特性。因此，当红细胞膜编码蛋白的基因发生突变时，会导致红细胞膜变形性和柔韧性发生改变，导致红细胞寿命缩短，造成红细胞被加速破坏，最终导致先天性溶血性贫血的发生。

1、遗传性球形红细胞增多症（HS）

HS的病因主要是红细胞膜骨架蛋白基因突变，导致红细胞膜网状结构的竖向结构发生改变，使红细胞从正常的双凹盘形态变为球形，从而使得球形化红细胞的变性能力差，在通过脾脏时被破坏，患者出现溶血性贫血表现。其中，显性遗传者（约占2/3~3/4）以锚蛋白基因突变最为多见，而隐性遗传者多与α-血影蛋白或4.2蛋白基因突变有关。

2、遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）

HE的主要病因是红细胞膜骨架蛋白横向连接（水平方向）异常，导致病态的HE红细胞极易在血流切变应力作用下引起膜骨架网络缺损或断裂，从而形成椭圆形红细胞和异形碎裂红细胞。其中，α-血影蛋白基因突变是导致HE最常见的原因，约占65%；β-血影蛋白基因突变所致者，约占30%。

3、遗传性口形红细胞增多症（HST）

HST的病因主要是由于阳离子通透异常所引起。在口形细胞中，钠离子浓度升高，钾离子浓度减低，红细胞内钠水含量增加，致使细胞水化肿胀，变形性明显降低，从而容易在脾脏中滞留，发生溶血。

4、遗传性棘刺形红细胞增多症（HA）

遗传性棘刺形红细胞增多症的主要病因包括无β脂蛋白血症、舞蹈病棘形红细胞增多症（CA）、麦克劳德表型综合征（Mcleod PS）。其中，无β脂蛋白血症可造成红细胞膜脂质构成异常和分布改变，从而导致红细胞表面形成较多不规则突起（棘刺红细胞）；麦克劳德表型综合征已证实是由于XK基因突变所致；而舞蹈病棘形红细胞增多症的作用机制暂不明确。

5、Rh缺乏综合征（Rh DS）

主要由于Rh血型相关基因缺失或表达异常所致。

先天性红细胞膜病患者临床表现差异较大，从无明显症状至危及生命的贫血危象，同一类型患者间症状可有较大异质性，不同类型患者间症状也可有所交叉。通常，婴幼儿发病者，贫血程度较重（如头晕、乏力、面色苍白、心悸、气促等），而中老年发病者一般为轻至中度贫血。同时，大量病态红细胞被巨噬细胞系统所破坏，患者可出现典型血管外溶血表现，如黄疸、茶色小便、脾大，伴发热、寒战、呕吐、腰背痛等。

1、无β脂蛋白血症者可伴有腹泻、腹部膨隆、生长发育迟缓、共济失调、震颤等。

2、舞蹈病棘形红细胞增多症可伴有抽搐、肢体舞蹈、颌面运动障碍、口舌咬伤等。

3、遗传性口形红细胞增多症可伴有反复流产、胎儿水肿等。

先天性红细胞膜病可并发胆石症、胆囊炎、溶血危象、再障危象、生长发育障碍、痛风、继发性铁负荷过多、下肢溃疡、继发感染、肝炎、高钾血症、心力衰竭、急性肾衰竭等。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有什么不舒服？

2、什么时候发现这些症状的？

3、有没有因为某些因素，使您的症状加重或者缓解？

4、您做过哪些检查？检查结果如何？

5、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果怎么样?

6、您平时身体怎么样？

7、以前输过血吗？

8、您有没有什么基础疾病呢？

9、家族中有类似症状的人吗？

1、我的情况严重吗？

2、这是遗传病吗？

3、我需要做什么检查？

4、怎么治？需要治疗多久？能治好吗？

5、这些治疗方法有什么风险吗？

6、我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

7、会有后遗症吗？

8、平时生活我需要注意什么？

9、我需要复查吗？多久一次？

当患者出现头晕、乏力、面色苍白、黄疸、茶色小便、脾大、发热、寒战、呕吐、腰背痛等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血涂片、血生化、红细胞渗透脆性试验（EOFT）、红细胞膜蛋白分析、伊红-5-马来酰亚胺（EMA）结合试验、B超、CT、MRI、二代基因测序等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以判断患者有无皮肤巩膜黄染、面色苍白、腹胀、脾脏肿大等体征，有助于初步诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以检查患者是否存在心脏扩大、呼吸音异常、啰音、心脏杂音等心肺受累表现，有利于评估病情。

3、医生通过神经系统专科查体，可以检查患者是否存在共济失调、震颤、肌张力异常、肌力异常、舞蹈样动作、抽搐等异常，可以协助诊断。

1、血常规及血涂片检查

（1）典型遗传性球形红细胞增多症（HS）患者，血常规中红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）升高，具有诊断意义。另外，典型患者行血涂片检查时，可见易识别的缺乏中心淡染区的球形红细胞，是HS的特征表现，对诊断具有重要价值。

（2）遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）患者，血常规一般无明显贫血表现。因此，血涂片检查对于HE的诊断非常重要。无论HE患者有无症状或症状轻重，血涂片均会出现大量椭圆形红细胞。

（3）遗传性口形红细胞增多症（HST）患者，血常规可出现轻至中度贫血，网织红细胞增多，红细胞平均体积（MCV）和MCHC一般正常，对诊断具有提示意义。血涂片检查是确诊HST的直接证据。

（4）遗传性棘刺形红细胞增多症（HA）患者，血常规多无明显贫血。血涂片，发现棘形和（或）刺形红细胞增多，即可明确诊断。

2、血生化

（1）发生溶血时，患者会出现血清胆红素增多、乳酸脱氢酶增多，可以反映红细胞的破坏增加。医生还可以通过血生化检查，评价患者的肝肾功能、电解质水平等。

（2）血脂测定，是无β脂蛋白血症患者最主要的筛查试验。当临床怀疑ABL时，可进一步检测患者的血浆β脂蛋白水平，以明确诊断。

3、红细胞渗透脆性试验（EOFT）

（1）是定量判断红细胞球形程度的有效方法。试验方法是将红细胞放在逐渐稀释的低盐溶液中孵育，正常红细胞能通过膨胀增多容积，而球形红细胞由于已达其相应表面积的最大容积，因此球形红细胞更容易在低渗盐水中破裂。这一特点在37℃时最为明显，因此温育后红细胞渗透脆性试验已成为确诊HS的标准试验。

（2）遗传性干瘪红细胞增多症，EOFT降低为其特点，具有诊断价值。

4、红细胞膜蛋白分析

由于遗传性椭圆形红细胞增多症主要因血影蛋白基因突变所致，因此怀疑HE时，可进行红细胞膜蛋白分析，发现截断的血影蛋白，以及缩短或缺失的蛋白4.1时，对HE诊断具有一定价值，并且可用于鉴别诊断。

5、伊红-5-马来酰亚胺（EMA）结合试验

是近年来快速发展的一项检验手段，对于HS的诊断，具有高敏感性和高特异性，在临床上，已逐渐取代EOFT。EMA结合试验可直接靶向显示球形红细胞的结构缺陷，并且简便快捷，2~3小时即可获得检测结果。

6、二代基因测序

由于构成红细胞膜的基因数量多、结构复杂、缺乏热点突变区域，以往第一代测序很难实现对本病的分子诊断。近年来，随着第二代测序技术的快速发展，可对多个基因同时进行检测，尤其当本病与其他常见的溶血性贫血合并存在时，二代测序可以实现精准诊断、避免误诊或漏诊，并且随着二代测序的降价，以及其检测速度快等优势，已逐渐成为本病诊断的重要手段之一。

医生通常根据患者临床表现、实验室检查及家族史等结果，综合分析，必要时选择B超、CT、MRI等影像学检查，进一步评估患者病情，以指导后续治疗。

医生根据患者出现头晕、乏力、面色苍白、黄疸、茶色小便、脾大、发热、寒战、呕吐、腰背痛等症状，结合体格检查及家族史，以及血常规、血涂片、血生化、红细胞渗透脆性试验（EOFT）、红细胞膜蛋白分析、伊红-5-马来酰亚胺（EMA）结合试验、B超、CT、MRI、二代基因测序等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、获得性椭圆形红细胞增多症等疾病。

1、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）

对于无明确家族史的遗传性球形红细胞增多症患者，临床上最容易与AIHA发生混淆。AIHA是一种获得性溶血性贫血，外周血涂片也可见球形红细胞，但贫血程度与脾大多不对称，且抗人免疫球蛋白试验阳性常可鉴别。少数AIHA患者可呈抗人免疫球蛋白试验阴性，可借助流式细胞术检测红细胞Ig密度以资鉴别。

2、获得性椭圆形红细胞增多症

当患者表现为椭圆形红细胞增多时，需要与获得性椭圆形红细胞增多症进行鉴别。许多其他疾病，也可导致椭圆形红细胞增多症，如缺铁性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、骨髓异常增生综合征等。但获得性椭圆形红细胞增多症患者，椭圆形红细胞增多很少超过60%，并且患者常有原发疾病表现及血液学改变，一般鉴别并不困难。必要时，可以通过红细胞膜蛋白分析及二代基因测序，明确诊断。

先天性红细胞膜病尚无特效疗法，根据患者的病情严重程度及疾病类型不同，治疗方式也有所不同，病情较轻者一般可不予特殊治疗，病情较重者应采取药物治疗和手术治疗，以缓解病情，减少严重溶血性贫血的发生。其中，脾切除术对于遗传性球形红细胞增多症效果明显，而对其他类型先天性红细胞膜病效果不一。另外，某些先天性红细胞膜病，如遗传性口形红细胞增多症接受脾切除后血栓性并发症严重，需特别注意。

1、应积极防治感染，必要时给予抗感染药物治疗。

2、新生儿发病者，应积极防治高胆红素血症。

3、对于重度贫血或发生溶血危象者，应积极输血治疗；麦克劳德表型综合征患者需要输血时，仅可输入麦克劳德表型综合征红细胞。

4、发生再障危象时，除输红细胞外，必要时输入血小板。

5、注意纠正患者的水电解质紊乱、酸中毒，积极防治休克与肾功能衰竭。

1、抗血栓药物

适用于脾切除术后，血小板≥800×10⁹/L时，可以有效预防严重血栓性并发症。常用药物有阿司匹林、双嘧达莫等。

2、维生素

（1）多数慢性期患者，需补充造血原料类维生素，包括叶酸、维生素C、维生素B₁₂等，可以为慢性期患者，补充造血原料，辅助改善贫血症状。

（2）无β脂蛋白血症者，需积极补充脂溶性维生素，如维生素A、维生素K、维生素D和维生素E。

3、膜稳定剂

如维生素E、阿魏酸钠等，适用于HS患者。

4、神经营养药物

适用于出现神经系统病变者，常用药物有维生素B₆、维生素B₁₂等。

5、祛铁治疗

适用于遗传性口形红细胞增多症（HST）患者，当HST患者血清铁＞1000μg/L时，需给予祛铁治疗，常用药物有祛铁胺、祛铁酮。

6、促红细胞生成素

适用于病情较重的HS患者，可以刺激红细胞原始细胞分裂和分化，并改变血小板功能，既可以减少严重贫血患者的症状，还可以减少输血治疗的用量。

阿司匹林、双嘧达莫、叶酸、维生素C、维生素B₁₂、维生素A、维生素K、维生素D、维生素E、阿魏酸钠、祛铁胺、祛铁酮、促红细胞生成素

1、脾切除术

（1）是治疗HS最有效的措施，重型患者全脾切除后病情可得到明显减轻，轻型患者症状可完全消失。原则上只要确诊HS，就有脾切除指征。但由于全脾切除可降低机体免疫力，容易合并感染，且创伤较大加上术后并发症可能，因此应严格把握手术适应证及禁忌证。近年来，随着腹腔镜及介入手术的发展，腹腔镜下部分脾切除及脾动脉栓塞术也用于HS的治疗，可以为患者保留部分免疫功能，但也存在术后复发、炎性反应明显、手术难度大等缺点。

（2）脾切除术也可用于其他类型的先天性红细胞膜病患者，但疗效不一，可以一定程度改善部分患者的症状。另外，需特别注意，遗传性口形红细胞增多症接受脾切除后血栓性并发症严重，应严格把握手术适应证。

2、胆囊切除术

由于部分类型先天性红细胞膜病，容易并发胆石症及胆囊炎，因此，根据患者的病情，可以在行脾切除时，同时进行胆囊切除术。

先天性红细胞膜病的治疗周期一般为2~4个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

先天性红细胞膜病的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病预后主要取决于疾病类型及病情严重程度。多数患者，经积极诊治，病情可得到有效改善，一般预后较好；少数病情严重者，可发生溶血危象、再障危象，危及生命，预后较差。

1、本病可导致患者出现头晕、乏力、面色苍白、黄疸、茶色小便、脾大、发热、寒战、呕吐、腰背痛，严重影响患者生活质量。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病可并发胆石症、胆囊炎、生长发育障碍、痛风、继发性铁负荷过多、下肢溃疡、继发感染、肝炎、高钾血症、心力衰竭、急性肾衰竭等多种并发症，甚至发生溶血危象、再障危象，危及生命。

本病一般无法自愈，需及时就医。

部分病情较轻者，可无需特殊治疗，长期观察即可；多数出现明显症状者，经积极诊治，病情可得到有效改善；发生严重并发症者，可危及生命，很难被治愈。

患者在日常生活中应保持良好的心态，积极配合治疗，注重自我管理，帮助控制病情发展。此外，患者还应定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代，还会导致患者出现头晕、乏力、面色苍白、黄疸、发热、寒战、呕吐、腰背痛等症状，严重影响患者生活质量，患者可能会因此产生焦虑、烦躁、抑郁等心理。

2、护理措施

家属应多关心、疏导患者，主动学习本病的相关知识，并为患者讲解病情，避免患者过度紧张，使患者放松心态，相信医生，积极配合治疗。

患者应遵医嘱用药，若出现头痛、头晕、呕吐、腹泻等不良反应，及时咨询医生。

1、术后患者应遵医嘱定时更换敷料，保持手术部位的清洁。

2、放置引流管的患者注意保护引流管，避免压折或者牵扯引流管。

1、家属应为患者提供干净舒适的居住环境，经常开窗通风，保持室内空气清新。

2、病情恢复期间患者应注意休息，保证充足的睡眠，避免过度劳累，促进机体恢复。

3、患者可在身体情况允许的情况下适当运动，增强体质，提高免疫力，不要选择过于剧烈的运动。

4、注意卫生，患者应勤洗手、洗澡，勤打扫卫生。

5、建议患者穿棉质宽松衣物。

6、注意日常保护，及时添减衣物防寒保暖，避免意外出血、感染。

患者应遵医嘱按时复查，一般建议患者每半年复查一次。

本病一般不需要特殊的饮食。只要在积极配合治疗的同时，适当进行饮食护理即可。

1、加强营养支持，多进食高蛋白食物，如牛奶、鱼、蛋等。

2、患者要饮食清淡，多食新鲜蔬菜水果，补充维生素，提高身体免疫力。

3、患者应适量饮水，保持身体的正常代谢，促进排泄和健康的恢复。

4、患者可吃些动物血制品。

5、注意饮食卫生，定时定量就餐。

1、患者要戒烟酒。

2、患者应尽量避免食用辛辣刺激性食物。

3、忌不洁食物。

有家族史的人群可进行遗传咨询降低本病的发生风险。