急性混合表型白血病

急性混合表型白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL），又称为混合表型急性白血病或模糊表型急性白血病，曾称为急性混合系列白血病、双系列白血病、双表型白血病、急性混合细胞白血病等，是指白血病细胞表达不同系列标志，不能归于单一系列的一类较为罕见的急性白血病亚型。本病病因尚未明确，可能与病毒、电离辐射、化学物质及遗传因素等有关。患者通常具有急性白血病的典型表现，包括贫血、出血、感染及白血病细胞浸润等；同时，本病患者更易出现睾丸、中枢神经系统及肝脾受累表现。急性混合表型白血病的治疗尚无标准治疗方案，目前以对症治疗、联合化疗及造血干细胞移植为主。本病治疗效果不如其他类型急性白血病，总体预后差。

直到2008年，世界卫生组织（WHO）才把急性混合表型白血病正式加入到急性白血病的独立分类中。2016年，WHO再次根据遗传学特点，对急性混合表型白血病进行了部分调整，其中，MPAL的谱系特异性标志没有改变，但需注意抗原表达的异质性，切忌拘泥于谱系标志而过度诊断。此外，还取消了NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤在MPAL中的分类。具体分类如下。

1、费城染色体和（或）BCR-ABL1阳性的MPAL

本型罕见，约占急性白血病的1%，儿童和成人均可发病，以成人更多见。此类白血病通常具有两种形态的原始细胞，多数为B细胞与髓系混合，少数为T细胞与髓系混合。此型与其他类型MPAL相比，治疗反应差，预后相对最差。

2、MLL重排的MPAL

罕见，本型多见于儿童，尤其是婴幼儿。此型的患者原始细胞中存在MLL基因易位，白血病细胞多为单核原始细胞和淋巴原始细胞。本型预后较正常核型MPAL差。

3、非特指的B/髓系MPAL

本型罕见，约占急性白血病的1%，儿童和成人均可发病，以成人更多见。多数患者白血病细胞无分化特征，形态类似于急性淋巴细胞白血病，或有原始淋巴细胞和原始髓细胞双克隆特征。本型病变发生在多能造血干细胞水平，预后差。

4、非特指的T/髓系MPAL

罕见，不到急性白血病的1%，以儿童相对多见。多数患者白血病细胞无分化特征，形态类似于急性淋巴细胞白血病，或有原始淋巴细胞和原始髓细胞双克隆特征。与非特指的B/髓系MPAL不同的是，此型很少有特殊相关性染色体改变。本型病变发生在多能造血干细胞水平，预后差。

5、非特指罕见型MPAL

罕见，本病少数患者不符合上述四种分型时，可归为非特指罕见型MPAL，是一种排除性诊断。本型患者的免疫表型为B细胞及T细胞抗原混合表达，或B/T/髓三系抗原混合表达，目前尚缺乏关于本型的发病和治疗相关资料。

急性混合表型白血病的病因尚未明确，可能与病毒、电离辐射（包括一次大剂量或多次小剂量照射）、化学物质（如苯、烷化剂、乙双吗啉等）及遗传因素（如范可尼综合征、DOWN综合征）等有关。

急性混合表型白血病患者可具有急性白血病的典型表现，包括贫血、出血、感染、白血病浸润表现等。另外，本病患者睾丸、中枢神经系统及肝脾受累表现更为突出。

1、骨髓造血功能受抑制表现

（1）贫血：少数患者可无明显贫血，但多数患者在就诊时已出现中至重度贫血，常见症状包括头昏、乏力、面色苍白、活动后心悸、呼吸困难等。

（2）发热：部分患者在早期即出现发热，可表现为低热，亦可为高热。其中，高热者，常伴畏寒、出汗等，多提示出现继发感染。

（3）出血：约半数患者在早期即可出现出血症状，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经过多较为多见。病情较重时，可发生消化道出血，甚至颅内出血。

2、白血病细胞增殖浸润表现

（1）口腔及牙龈浸润：部分患者可出现口腔及牙龈受累，表现为口腔溃疡、牙龈增生、牙龈肿胀等。

（2）中枢神经系统受累：为本病较为突出的表现，病情较轻者，可出现头痛、头晕等；病情较重者，可表现为呕吐、颈硬、抽搐，甚至昏迷。

（3）睾丸肿大：为本病的突出表现之一，表现为患者睾丸无痛性肿大，局部变硬，可呈结节状，以及阴囊皮肤颜色发生改变等。

（4）骨骼和关节受累：急性白血病患者，常出现胸骨下段压痛和骨关节疼痛。发生骨髓坏死时，可发生骨骼剧痛。

（5）消化道受累：部分患者可出现消化道受累，如出现肝脾肿大等，并且本病多数患者肝脾肿大较为明显。

（6）其他浸润表现：呼吸道受累时，患者可出现咽喉梗阻表现；心脏受累时，有可能发生心律失常、心力衰竭表现。

急性混合表型白血病可并发高白细胞综合征、肺部感染、皮肤黏膜感染、消化道出血、颅内出血、酸中毒、电解质紊乱、心律失常、高尿酸血症、心力衰竭、弥散性血管内凝血等。

1、出现意识障碍、言语不清、视物模糊、颈项强直、抽搐、昏迷。

2、突然大量出血、咯血。

3、突然出现呼吸困难、发绀、心动过速。

4、出现其它紧急情况。

以上均须及时急诊处理，必要时拨打急救电话。

1、面色苍白、头晕、乏力、易疲倦、心悸、气促。

2、牙龈出血、牙龈增生、鼻子反复出血，女性月经过多等。

3、出现不明原因的持续发热。

4、骨头和关节莫名疼痛、压痛。

5、皮肤出现瘀斑、瘀点、皮疹、皮下结节、睾丸肿大。

6、出现其它严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、血液内科

本病属于血液内科诊疗范围，病情稳定的成人患者应前往血液内科就诊。

2、小儿科

小儿患者，需前往小儿血液内科就诊。

3、急诊科

病情危急时，应立即前往急诊科或拨打急救电话。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者及家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您目前都有哪些不适？

2、您出现这种情况多久了？

3、您的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您以前有没有出现过类似的症状？

6、您平日容易感冒发烧吗？有牙龈出血、视力模糊等情况吗？

7、您之前都做过什么检查？检查结果如何？

8、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

9、您有在服用什么药物吗？

10、您是否患有基础疾病呢？

11、您吸烟吗？吸多久了？平均每天吸多少？

12、您喝酒吗？喝多久了？平均每天喝多少？

13、您有没有过敏的食物或药物？

14、您家里有人有类似的情况吗？

1、我的病是什么原因造成的？有明确的诊断吗？

2、我需要做哪些检查？

3、我的情况严重吗？能治好吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、如果住院的话，需要住院治疗多久？

8、需要做手术吗？

9、这个病会遗传吗？

10、平时需要注意什么？

11、需要复查吗？多久复查一次？

当患者出现头昏、乏力、心悸、气促、发热、全身酸痛、体重减轻、皮疹、皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、牙龈增生、牙龈肿胀、肝脾肿大、睾丸无痛性肿大、阴囊肤色改变、呼吸困难等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血涂片、骨髓象、细胞化学染色、免疫分型、细胞和分子遗传学、B超、X线、CT等检查。

1、医生通过视诊，可以观察患者有无面色苍白、皮肤瘀点、瘀斑、皮疹、口鼻及牙龈出血、牙龈增生、睾丸肿大等异常，有助于初步诊断。

2、医生通过触诊和叩诊，可以检查患者是否存在皮肤结节、局部压痛、关节活动受限、肝脾肿大、浅表淋巴结肿大、腹腔积液、胸腔积液等体征，可以协助诊断。

3、医生通过听诊，可以判断患者有无呼吸音增粗、胸膜摩擦音、啰音、心脏杂音等心肺受累征象。

1、血常规及血涂片

本病患者血常规多表现为中至重度贫血，白细胞增多较为多见，血小板可正常或减少。血涂片可呈现类似于急性髓系白血病或急性淋巴白血病的形态学特征，也可表现为在外周血视野内分别出现粒细胞样和淋巴细胞样原始及幼稚细胞，有助于初步诊断。

2、骨髓象及细胞化学染色

对于急性白血病的诊断具有重要意义，但由于本病患者既可出现类似急性淋巴白血病特征，也可表现为急性髓系白血病特征，因此，仅通过骨髓象及细胞化学染色，很难确诊，需进一步借助免疫分型，以及细胞和分子遗传学检查，明确诊断。

3、免疫分型

为本病的诊断标准制定，提供了重要依据。当白血病细胞免疫标记显示两个或两个以上系列标志时，即可诊断为急性混合表型白血病。

4、细胞和分子遗传学

本病的细胞和分子遗传学改变较为复发，医生可以通过患者有无特殊的遗传学改变，对本病进行分型，以及监测残留病灶、评估预后。

医生可以根据诊断及病情需要，选择B超、X线、CT等影像学检查手段，用来评估患者病情，明确有无重要器官受累及继发感染等，指导后续治疗。

病理活检：通常是对患者进行骨髓活检，可以在显微镜下观察骨髓的形态学改变，并且可以对骨髓细胞进行免疫表型分析，得到最终的病理诊断及免疫分型，以指导进一步治疗。

医生根据患者出现头昏、乏力、心悸、气促、发热、全身酸痛、体重减轻、皮疹、皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、牙龈增生、牙龈肿胀、肝脾肿大、睾丸无痛性肿大、阴囊肤色改变等症状，结合体格检查，以及血常规、血涂片、骨髓象、细胞化学染色、免疫分型、细胞和分子遗传学、B超、X线、CT等检查即可明确诊断。

目前，临床上对于急性混合表型白血病的诊断，多采用白血病免疫学特征欧洲协作组（EGIL）1998标准或WHO2008标准，两种诊断标准存在交叉性及互补性，具体如下。

1、EGIL1998标准

2个或2个以上系列积分＞2分时，即可诊断为急性混合表型白血病。

（1）B淋巴细胞标志：出现CD79α、Cyt IgM、Cyt CD22，为2分；出现CD19、CD10、CD20，为1分；出现TdT、CD24，为0.5分。

（2）T淋巴细胞标志：出现CD3（cyt/m）、抗TCR，为2分；出现CD2、CD5、CD8、CD10，为1分；出现TdT、CD7、CD1α，为0.5分。

（3）髓细胞标志：MPO阳性，为2分；出现CD13、CD33、CDw65，为1分；出现CD14、CD15、CD64，为0.5分。

2、WHO2008标准

（1）B系：CD19强阳性，伴CD79α、CyCD22和CD10中至少1种强阳性；或是CD19弱阳性，伴CD79α、CyCD22和CD10中至少2种强阳性。

（2）T系：细胞质CD3或膜表面CD3强阳性。

（3）髓系：MPO阳性（流式细胞分析、免疫组织化学、细胞化学）；或是单核细胞分化标志（NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶）至少2种阳性。

目前，临床上尚无标准的治疗方案，医生通常根据患者的骨髓形态学、免疫分型及细胞和分子遗传学特点，采取急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病或二者兼顾的化疗方案进行治疗，辅以对症支持治疗。化疗达到完全缓解后应尽早行异基因造血干细胞移植。

1、处理高白细胞血症

当循环血液中白细胞数大于200×10⁹/L，患者可产生白细胞淤滞症，表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。此时医生会立刻使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞，同时给予水化和化疗，并根据类型给予相应化疗方案；也可先使用地塞米松、羟基脲等药物进行化疗前短期预处理后，再联合化疗，还要预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。

2、防治感染

患者常伴有粒细胞减少或缺乏，医生会给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）缩短粒细胞缺乏期，适用于本病伴感染者。若伴有发热，还会给患者做细菌培养和药敏试验，并迅速行抗生素治疗。

3、成分输血支持

（1）严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持血红蛋白大于80g/L，为避免异体免疫反应所致的无效输注、发热和预防输血相关移植物抗宿主病，在输血前会将含细胞成分的血液辐照25-30Gγ，使淋巴细胞灭活，输血中则采用滤器去除成分血中的白细胞。当出现白细胞淤滞时，不会立刻输血，以免进一步增加血黏度。

（2）当患者血小板计数过低引起出血时，医生会输注单采血小板悬液。

4、防治高尿酸血症肾病

由于白血病细胞大量破坏，血清及尿中的尿酸浓度增高并阻塞肾小管，常引发高尿酸血症肾病，此时要多补水，医生会进行24小时持续静脉补液以保持患者的正常尿液。在化疗期间可给予别嘌醇以抑制尿酸合成（过敏者禁用）。当患者出现少尿、无尿、肾功能不全时，医生会按急性肾衰竭进行对症处理。

5、预防中枢神经系统白血病

本病患者在临床症状缓解后，可预防性鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松等药物，以预防中枢神经系统白血病。

维持营养：白血病是严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱时，需补充营养，必要时可经静脉途径，以维持水、电解质平衡。

本病主要是通过化学药物进行治疗，常用药物包括：

1、传统化疗药物

一般而言，目前，临床上对于急性混合表型白血病可选择的化疗方案，包括VCAAP（长春新碱+环磷酰胺+阿霉素+阿糖胞苷+泼尼松）、DA（柔红霉素+阿糖胞苷）、Flag（氟达拉滨+阿糖胞苷）、CAG（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子）、DVCP（柔红霉素+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松）等。达到完全缓解后，首选异基因造血干细胞移植，无条件者应继续进行诱导后维持化疗。另外，相关研究显示对于儿童患者可能采取急性淋巴细胞白血病方案效果更好。

2、酪氨酸激酶抑制剂

费城染色体和（或）BCR-ABL1阳性的MPAL往往对于传统化疗反应差，由于患者多存在BCR-ABL1融合基因，因此采用酪氨酸激酶抑制剂联合急淋化疗方案，可以提高患者生存期。目前，临床上使用的酪氨酸激酶抑制剂有伊马替尼、达沙替尼等。

长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、阿糖胞苷、泼尼松、柔红霉素、氟达拉滨、阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子、伊马替尼、达沙替尼

该疾病一般无需手术治疗。

1、化学药物治疗

简称化疗，是通过化学药物（细胞毒性药物）杀死或阻止癌细胞生长的一种治疗方式。目前，本病患者尚无标准的化疗方案，关于采取单独淋系、单独髓系还是二者兼顾的化疗方案仍存在一定争议，可能因诊断标准不同，不同的研究对上述三种化疗方案的疗效评价不尽相同，仍需进一步研究证实。

2、放射治疗

简称放疗，是通过高能射线来杀死癌细胞。适用于睾丸白血病化疗后存在残留或复发者，一般采用双侧睾丸放疗。

造血干细胞移植：相关研究显示，异基因造血干细胞移植有效改善了本病患者的预后，延长了生存期，应作为化疗诱导缓解后的首选治疗方案。而对于没有合适供体或无条件者，采取自体移植的疗效与维持化疗的疗效相当。

急性混合表型白血病的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

急性混合表型白血病的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

急性混合表型白血病的总体预后较差，其中，以费城染色体阳性者，预后最差；存在MLL重排者预后次于正常核型者；而儿童患者一般预后较成人好。

1、本病可导致患者出现贫血、出血、感染及白血病细胞浸润等一系列症状，严重影响日常生活、工作。

2、本病可并发高白细胞综合征、肺部感染、皮肤黏膜感染、消化道出血、颅内出血、酸中毒、电解质紊乱、心律失常、高尿酸血症、心力衰竭、弥散性血管内凝血等严重并发症，威胁患者生命健康。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病尚无法完全治愈。儿童患者，经积极诊治，有可能获得长期生存；成人患者，治疗难度大，很难被治愈。

尚无大样本统计。

尚无法根治。

部分患者缓解期短，容易出现复发。

成人MPAL中位生存期为11~14.8个月左右；儿童MPAL中位生存期为130个月左右；费城染色体阳性者中位生存期仅8个月左右。

患者在日常生活中应保持良好的心态，积极配合治疗，注重自我管理，帮助缓解病情。此外，患者还应定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

本病可导致患者出现头昏、乏力、心悸、气促、发热、全身酸痛、体重减轻、皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、呼吸困难、呕吐等不适，严重影响日常生活、工作，并且还可能出现多种严重并发症，危及患者的生命健康，患者可能会对疾病产生恐惧，不利于治疗。

2、护理措施

家属应给予患者心理支持，多关心、疏导患者，并学习本病的相关知识，多为患者介绍好转的病友，加强患者的信心，使患者保持轻松的心态，积极配合治疗。

患者应严格遵医嘱用药，若出现恶心、呕吐等不良反应，及时咨询医生，避免自行停药或者更改药量。

1、家属应为患者提供干净舒适的居住环境，定期开窗通风，保持空气正常流动。

2、患者应保持作息规律，保证充足的睡眠，避免过于劳累。

3、患者可适当运动，如打太极拳、五禽戏、室内散步等，增强体质，提高机体免疫力，避免剧烈运动、久坐、久站等。

4、注意卫生，患者应勤洗手、洗澡，勤打扫卫生，以预防感染。

5、对于出现运动障碍的患者，家属应为其定制助行器械。

6、注意陪护感觉障碍的患者，避免意外烫伤或者冻伤。

7、对于合并高血压、高血脂、冠心病者，行动时要注意放慢速度，变更体位、上下楼梯、上下汽车时需格外注意，避免踏空、跌倒或绊倒。

8、应尽量避免前往人多嘈杂的场所，即使去商场、书店，也不宜超过1个小时，这些地方空气污染因素较多。

医生会根据患者病情制定随诊计划，患者应定时到院复查。

患者在化疗期间，应保持大便通畅，对于便秘者，可给予缓泻药；减少人员探视，外出时尽量戴口罩减少交叉感染；尽量用软毛牙刷，不要用硬物挖耳或剔牙，以防局部破损招致感染。

本病一般不需要特殊的饮食。只要在积极配合治疗的同时，适当进行饮食护理即可。

1、可以多吃一些新鲜水果和蔬菜，可适量食用兔肉、鸡蛋、瘦猪肉、鸭肉、苹果、桃子、橙子、西瓜、莲藕、苦瓜等清淡、富含营养的食物。

2、化疗期间应采取少食多餐，或在三餐之外，增加一些体积小、热量高、营养丰富的食品，如面包、鹌鹑蛋、酸牛奶、鲜蔬汁、小笼包、鱼松等。

3、白血病患者应摄入高蛋白饮食，以加强营养，特别是选用一些易消化、吸收率高的动物性蛋白和豆类蛋白，如禽蛋、鱼虾、乳制品、瘦肉、豆腐、豆浆、动物内脏等。

4、白血病患者的主要表现之一是贫血，因此，在药物治疗的同时，应鼓励患者多吃一些富含铁的食物，如动物肝、动物血、豌豆、黑豆、红糖、大枣、黑木耳、芝麻酱等。

1、忌辣椒、胡椒、芥末、咖啡、浓茶等辛辣刺激性食物。

2、忌羊肉、狗肉、鹿茸、胎盘等热性补品。

3、忌生冷、变质、不洁饮食。

4、戒烟戒酒。

由于本病病因尚未完全明确，暂无有效预防措施。但，可以通过以下措施降低本病的发生风险：

1、有家族史的人群可进行遗传咨询。

2、日常生活中避免接触有毒有害及放射性物质。

3、积极治疗原发病，如骨髓增殖性肿瘤等，但是在治疗过程中尽量避免使用具有致白血病作用的药物。