原发性联合免疫缺陷

原发性联合免疫缺陷（primary combined immunodeficiency，CID），又称为原发性联合免疫缺陷病或联合免疫缺陷病，是T细胞和B细胞均有缺陷导致患者体液免疫和细胞免疫联合缺陷的一组疾病。本病主要由于T细胞发育和（或）功能相关基因缺陷所致。重度联合免疫缺陷者，可在出生后2~5个月即出现各种重症及难治性感染；病情稍温和的联合免疫缺陷者感染表现稍轻，也可有自身免疫性表现。原发性联合免疫缺陷的治疗包括一般治疗、药物治疗和造血干细胞移植等。本病的预后整体不佳。

原发性联合免疫缺陷根据患者的病情严重程度分为重度联合免疫缺陷病（SCID）和表型稍温和的联合免疫缺陷病。其中，SCID以X连锁严重联合免疫缺陷病最为常见（约50%），其次为腺苷脱氨酶（ADA）缺陷（约20%），其余为其他类型的SCID（约30%）；而表型稍温和的联合免疫缺陷病主要包括主要组织相容性复合体抗原（MHC）表达缺陷、伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（WAS）、共济失调性毛细血管扩张症（ATS）等。

原发性联合免疫缺陷的病因主要由于T细胞发育和（或）功能相关基因缺陷所致，由于B细胞的成熟依赖于T细胞的辅助，所以CID尤其是SCID患者B细胞即使数目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM产生低下或亲和力降低或体液免疫记忆功能缺陷。目前发现的能引起重度联合免疫缺陷病和表型稍温和的联合免疫缺陷病的突变基因主要有47个，包括IL2RG、JAK3、IL7R、RAG1、RAG2、ADA、TAP1、TAP2、DOCK8等。

重度联合免疫缺陷者虽然病因不同，但患者的临床表现较为一致，多在出生后6个月内发病，表现为多部位的重症及难治性感染，病原体种类多种多样，也可出现机会性感染、疫苗病等。而表型稍温和的联合免疫缺陷病患者症状较SCID稍轻，存活时间较长，部分患者可存在自身免疫性表现。

1、反复或持续性腹泻

多由于反复消化道感染、疫苗病等所致。

2、难治性鹅口疮

典型表现为口腔黏膜出现乳白色、微高起的斑膜，形似奶块，一般无疼痛，不易拭去，容易出现反复发作，较难治愈。

3、生长发育落后或停滞

为本病的显著特征，尤其是SCID表现更为突出。

4、肺炎表现

患者常出现肺部感染表现，常见症状包括发热、咳嗽、口唇青紫、哭闹不止、昏睡等。

5、皮肤脓肿

皮肤感染也较为常见，表现为皮疹、皮肤脓肿形成、皮肤破溃等。

6、中耳炎

较为常见，患者可出现耳内疼痛、流脓、头痛、发热、听力减退等。

7、中枢神经系统感染

多见于SCID患者，主要表现为发热、头痛、呕吐、烦躁、抽搐，病情严重时可发生惊厥、昏迷。

1、部分SCID患者可伴有皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大，类似红皮病表现，称为Omenn综合征。

2、WAS患者可伴有湿疹、皮肤瘀点、瘀斑、长期出血。

3、ATS患者可伴有小脑共济失调、眼球震颤、眼肌麻痹、眼结膜及皮肤毛细血管扩张、面具脸、灰白发。

SCID患者多在2岁内出现致死性感染，危及生命。

原发性联合免疫缺陷可并发疫苗病、卡氏肺囊虫感染、恶性肿瘤、生长发育畸形、电解质紊乱、酸碱失衡、急性肾功能衰竭、感染性休克、弥散性血管内凝血、呼吸衰竭、多器官功能障碍综合征（MODS）等。

1、突然出现高热、发绀、呼吸困难、耳朵流脓、皮肤脓肿。

2、剧烈头痛、持续腹泻、抽搐、意识障碍。

3、出现其他紧急情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、反复出现发热、咳嗽、咳痰、口腔黏膜白斑、腹痛、腹泻。

2、伴生长发育迟缓、听力下降、恶心、呕吐、食欲减退等。

3、伴皮疹、淋巴结肿大、水肿、全身酸痛等。

4、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上情况需及时到医院就诊。

1、小儿科

本病为小儿科诊疗范围，病情较轻者，可在家长陪同下，前往小儿科就诊。

2、急诊科

病情危急时，应立即前往急诊科或拨打急救电话。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者及家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您孩子都有哪些症状？什么时候开始的？持续多久了？

2、您孩子的症状什么情况下会缓解？什么时候会加重？

3、您孩子经常出现发烧现象吗？

4、您或您家里人有类似的症状吗？

5、您孩子吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

6、您孩子以前患过什么病吗？

7、您孩子之前做过哪些检查？

1、现在有明确的诊断吗？

2、导致我孩子得这个病的原因有哪些？

3、我孩子的情况严重吗？会危及生命吗？

4、我孩子需要住院吗？可以治好吗？

5、我孩子需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、我孩子平时应该注意什么？

8、我孩子需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

9、这个病会遗传吗？

当患者出现发热、咳嗽、呼吸困难、发绀、头痛、口腔黏膜白斑、皮疹、腹泻、耳朵流脓、抽搐等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、淋巴细胞分类、免疫球蛋白测定、细胞/体液免疫功能检测、T细胞受体重排删除环、母源性细胞植入、基因分析、B超、X线、CT等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患者有无皮疹、皮肤脓肿、口腔黏膜白斑、扁桃体肿大等，以及是否存在特殊病容、黄疸、面色苍白、淋巴结肿大、肝脾肿大、发绀、局部压痛等，有助于初步诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以判断有无呼吸音异常、胸膜摩擦音、哮鸣音、心脏杂音、心脏扩大、移动性浊音阳性等心肺腹感染征象。

1、血常规

SCID患者淋巴细胞绝对计数可明显降低，而其他CID患者淋巴细胞比例可无明显异常，对诊断具有提示意义。

2、淋巴细胞分类

医生通过患者淋巴细胞表型分析，可以初步判断患者CID的类型。

3、免疫球蛋白测定

SCID患者免疫球蛋白可出现全面低下，可以支持诊断。

4、细胞/体液免疫功能检测

医生可以通过分析特异性抗体反应结果及T细胞增殖反应是否存在异常，判断患者的细胞/体液免疫功能，对诊断具有重要意义。

5、T细胞受体重排删除环检测

可以较为敏感地早期发现SCID患者，可用于新生儿筛查。

6、母源性细胞植入测定

几乎所有X连锁严重联合免疫缺陷病均存在母源性淋巴细胞植入，因此，通过HLA分型、DNA多态性标记检测等方法，可以确定患者体内是否存在母源性细胞植入，对诊断具有较大的提示意义。

7、基因分析

由于本病患者多存在明确的致病基因，因此，通过高通量测序，通常可以明确诊断。

医生根据患者的临床表现及感染部位，可选择相应部位的B超、X线、CT等影像学检查，评估病情，指导治疗。

医生根据患者出现发热、咳嗽、呼吸困难、头痛、口腔黏膜白斑、皮疹、腹泻、耳朵流脓、听力减退、抽搐等症状，结合体格检查及家族史，以及血常规、淋巴细胞分类、免疫球蛋白测定、免疫功能检测、基因分析、B超、X线等检查，即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在继发性免疫缺陷病、固有免疫缺陷病等疾病。

1、继发性免疫缺陷病

原发性联合免疫缺陷首先需要排除继发性免疫缺陷病，尤其是继发性免疫缺陷综合征（AIDS），AIDS可出现与SCID及MHC缺陷类似的T细胞受累表现。但AIDS主要表现为外周血CD4T细胞明显降低，CD4/CD8比值明显降低，HIV病毒抗原或核酸检测可鉴别。

2、固有免疫缺陷病

固有免疫缺陷病可表现出类似CID的临床表现，需通过详细的免疫学表型分析、细胞功能检测等对患者进行归类。部分患者需通过基因筛查方能明确诊断。

原发性联合免疫缺陷一旦确诊，应积极防治感染及并发症。对于SCID患者，造血干细胞移植是有望根治本病的最有效治疗手段。另外，基因治疗被视为最具前景的新型治疗手段，但仍处于临床试验阶段。

1、T细胞缺陷者，不宜输血或新鲜血制品。若必须输血或新鲜血制品，应先将血液进行放射照射。

2、患者不宜行淋巴结、扁桃体及脾脏切除。

3、若患者尚有一定抗体合成能力，可接种死疫苗，如百白破三联疫苗。

4、SCID患者严禁接种活疫苗，以防疫苗诱发感染。

5、存在家族史者，应做好遗传咨询和产前诊断。高危妊娠者，必要时终止妊娠。

6、患者应严格保护性隔离，限制不必要外出，防止交叉感染。

1、抗感染药物

对于可能或已经发生严重感染及难治性感染者，尤其是SCID患者，应早期进行强有力的杀菌剂联合治疗，并根据病原体种类及药敏结果，调整抗生素种类，以控制感染进展，预防严重并发症。同时，需特别注意真菌、结核、病毒、卡氏肺囊虫等病原体的筛查和治疗。常用的相关药物有哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、亚胺培南、头孢噻肟、复方磺胺甲噁唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿昔洛韦、更昔洛韦等。

2、替代治疗

本病患者，应积极规律静脉注射人免疫球蛋白替代治疗，并根据患者输注前的免疫球蛋白谷浓度，调整用药剂量及间隔时间。另外，对于ADA缺陷者，可使用牛ADA-多聚乙二烯糖结合物进行酶替代治疗。

哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、亚胺培南、头孢噻肟、复方磺胺甲噁唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿昔洛韦、更昔洛韦、人免疫球蛋白、牛ADA-多聚乙二烯糖结合物

该疾病一般无需手术治疗。

1、造血干细胞移植

MHC相合的同胞及半相合父母的造血干细胞移植，仍是T细胞致死性缺陷及联合免疫缺陷者的首选治疗，并且随着技术的发展，造血干细胞移植的成功率已得到进一步提高，移植物抗宿主病等主要风险发生几率也得到明显下降。但对于WAS、MHC缺陷等较温和的联合免疫缺陷，需经过预处理后再进行HLA相合造血干细胞移植。

2、基因治疗

目前，国外已有通过基因治疗SCID获得显著疗效的报道，不幸的是，部分患者治疗后出现严重并发症。但基因治疗仍被视为最具前景的新型治疗手段，SCID有望成为第一种被基因治疗征服的人类疾病。

原发性联合免疫缺陷的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

原发性联合免疫缺陷的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

原发性联合免疫缺陷整体预后不佳，其中，SCID的预后更为凶险，未经诊治者，常在1岁左右死亡。

1、本病可导致患者在婴儿期即出现反复的重症及难治性感染，严重影响患者生长发育及日常生活。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病可并发疫苗病、恶性肿瘤、休克、呼吸衰竭、多器官功能障碍综合征（MODS）等多种严重并发症，危及患者生命。

本病一般无法自愈，需及时就医。

SCID患者常在婴儿期，即出现重症感染及难治性感染，除非进行造血干细胞移植，几乎所有患者会在两岁以前死亡；表型较温和的联合免疫缺陷者，病情稍轻，存活时间较长。

在移植前未感染的SCID患者，移植后可达到超过10年的生存期，但移植前存在严重感染、脏器损害或特殊感染如结核/CMV感染的患者，10年生存率仅有50％左右。表型较温和的联合免疫缺陷者，存活时间较长。

良好的日常生活管理有利于提高患者的生活质量，改善预后。家属应加强患者的生活管理，遵医嘱用药，并定期带患者复查。

1、心理特点

本病可导致患者出现发热、咳嗽、呼吸困难、发绀、头痛、口腔溃疡、黏膜白斑、皮疹、皮肤脓肿、腹泻、生长发育停滞等不适，严重影响日常生活，并且还可能出现多种严重并发症，危及患者的生命健康，患者可能会对疾病产生恐惧，不利于治疗。

2、护理措施

家属应给予患者心理支持，多关心、疏导患者，并学习本病的相关知识，多为患者介绍好转的病友，让患者了解到通过积极诊治，感染等病情是可以得到控制及好转的，加强患者的信心，使患者保持轻松的心态，积极配合治疗。

1、严格遵循医嘱足量、足疗程用药，不能擅自停药或调整药物用量，也不得擅自加用其他药物或保健品，慎用激素类药物。

2、一旦发生不适反应，要及时告知医生，以便医生调整剂量或改变用药方案。

1、营造舒适、安静的休息环境，定期通风，保持病室空气新鲜，避免上呼吸道感染。

2、患者应避免劳累，保证充足的睡眠，不熬夜。

3、注意气候变化，及时添减衣物，防寒保暖，预防感冒，以免加重病情。

4、注意患者的个人卫生及室内清洁，定期消毒，保持皮肤清洁、干燥，勤洗手、洗澡和更换衣物，养成良好的生活习惯。

5、不要与他人共用餐具、洗漱用品、毛巾等。

6、使用过的餐具和日用品每天都要清洗，并进行高温或微波消毒。

7、患者可适当进行体育锻炼，有助于增强体质，提高机体的抗病能力，但要注意劳逸结合，不可做剧烈运动。

8、尽量避免到人多的公共场所，减少人员探视，外出戴口罩，以防交叉感染。

9、室温建议保持在20℃~22℃左右，相对湿度55%~65%之间。

10、本病患者，应避免接种麻疹、风疹、水痘等减毒活疫苗或菌苗，以防发生严重感染。

密切观察患者病情变化，定期测量体温，及时发现感染迹象。

遵医嘱定期复查，去医院复诊时最好戴口罩，避免接触其他感染者，以免加重病情。

原发性联合免疫缺陷者身体抵抗力较差，需要加强营养支持，同时注意营养均衡，避免刺激性食物的摄入。

1、加强营养支持，多进食高蛋白食物，如牛奶、鱼等。

2、应多食新鲜的蔬菜水果，如番茄、胡萝卜、柑橘、猕猴桃等，补充维生素，提高机体免疫力。

3、注意热量、蛋白质、维生素和微量元素的供给。

4、三餐规律，有节制。

1、勿食生冷食物，餐具定期消毒，预防消化道感染。

2、少吃油炸及脂肪含量过高的食物。

3、少吃甜食。

4、忌食过酸、过辣、过咸等的食物，如辣椒、腊肉、烟熏制品。

本病为罕见的遗传性疾病，尚无有效预防措施。但可以通过遗传咨询、产前诊断等，减少患病儿的出生率。