小儿磷酸酶过少症

小儿磷酸酶过少症（infantile hypophosphatasia，HP），又称为小儿低磷酸酶血症、小儿低碱性磷酸酯酶症、小儿Rathbun综合征，是一种罕见的常染色体遗传疾病。本病主要由于组织非特异性碱性磷酸酶基因（(ALPL)）突变所致。患儿的临床表现复杂多样，一般而言，发病越早，病情越重。小儿磷酸酶过少症的治疗包括对症治疗、药物治疗、手术治疗和造血干细胞移植。本病预后差异较大，一般认为发病越早，病情越重，预后越差。

磷酸酶过少症根据患者的发病年龄和病情严重程度分为围生期致死型、围生期良性型、婴儿型、儿童型、成年型和牙型。其中，成年型是指中年人出现发病，在此不作讨论；而牙型可见于儿童或成年人。因此，小儿磷酸酶过少症主要包括围生期致死型、围生期良性型、婴儿型、儿童型和牙型。目前来看，国外报道的患儿以围生期致死型、围生期良性型和婴儿型为主；我国报道的58例患儿以儿童型和牙型为主。

1、小儿磷酸酶过少症重症

（1）围生期致死型。

（2）婴儿型。

2、小儿磷酸酶过少症轻症

（1）围生期良性型。

（2）儿童型。

（3）牙型。

小儿磷酸酶过少症主要由于组织非特异性碱性磷酸酶基因(ALPL)突变所致，该基因编码非组织特异性碱性磷酸酶（TNAP/TNSALP）。TNAP是一种通过磷脂酰肌醇聚糖定位于细胞膜上的磷酸单酯酶，在其二聚体形式时具有生物学活性，可以水解细胞外基质中的磷酸代谢底物，分离出无机磷，促进形成矿化结晶。ALPL基因突变导致血清及骨组织中TNAP活性下降而造成骨骼、牙齿发育缺陷及矿化异常。突变后的TNAP酶活性的高低与患儿的病情严重程度有着密切的联系，通常突变后酶活性较高的患儿临床表现较轻，而重症患儿的酶活性几乎不能检出。

小儿磷酸酶过少症患儿的临床表现复杂多样，一般而言，发病越早，病情越重，症状越明显。其中，乳牙过早脱落、骨骼畸形、骨痛，以及反复发生肺炎、呕吐是常见的就诊原因。

1、围生期致死型表现

是本病最严重的类型，患儿可在产前发病而致死胎。骨骼的特征性表现是肢体缩短、畸形，生后即可出现颅骨软化、肢体短粗、弯曲畸形及骨折，前臂或腿部有皮肤包裹的骨/软骨刺突出（可作为诊断依据），有的可见惊厥、发绀、呼吸困难等症状。

2、围生期良性型表现

患儿表现为四肢短小并弯曲，长骨凹陷，但没有严重磷酸酶过少症的普遍性骨骼矿化缺陷表现，肢体的畸形在孕31⁺⁵周后可有显著的减轻；生后也可发生多处肢体畸形，但不会发生骨折。

3、婴儿型表现

本型患儿出生时无症状，但多在出生后6个月内出现临床症状，逐渐出现喂养困难、生长发育迟缓，以及佝偻病样表现（方颅、肋骨串珠样改变、O形腿、胸廓畸形等）。常因颅缝早闭从而导致颅内压增高表现。另外，患儿一般存在高钙血症的表现，如哭闹、食欲缺乏、反复呕吐、多尿、便秘等症状，并且容易反复发生肺炎。能存活下来的患儿可表现出矿化程度的改善和临床症状。

4、儿童型表现

是临床表现最为复杂的一型，具体表现为骨骼畸形，关节增大，身材矮小，步态蹒跚等。颅内高压和生长发育迟缓是典型的症状。骨折和骨痛也较常见。值得注意的是，牙齿过早脱落是几乎所有患儿的共同特征，也是最常见的就诊原因，通常最先累及切牙。骨骼缺陷可自发改善，但成年后仍可能再次出现骨骼症状。

5、牙型表现

是发病率最高，也是症状最轻的类型，典型症状是乳牙过早脱落（5岁以前）和严重的龋坏，通常不伴有出血、疼痛、全身骨骼发育异常等，牙根是完好的，以乳前牙最易受累。因此，对于存在乳牙过早脱落病史的患儿，都应该考虑牙型HP的可能。

小儿磷酸酶过少症可并发呼吸系统感染、骨折、营养不良、肾功能不全、癫痫、电解质紊乱、酸碱失衡、呼吸衰竭等。

1、突然出现惊厥、发热、癫痫、意识障碍。

2、明显的发绀、呼吸困难。

3、突然出现拒乳、拒食、持续呕吐。

4、发生骨折、关节活动受限、剧烈骨骼疼痛等。

5、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、反复出现尖叫、呕吐、哭闹。

2、伴生长发育迟缓、骨骼畸形。

3、伴突眼、乳牙早脱、肌肉疼痛、无力。

4、伴步态异常、便秘、多尿、体重不增等。

5、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

儿童患者应在家长陪同下前往小儿科就诊。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、家长陪同患儿就医。

6、患儿及家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您孩子目前都有哪些不适？

2、您孩子出现这种情况多久了？

3、（未出生的话）孩子现在是妊娠多少周了？如何发现异常的？

4、症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

5、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

6、孩子以前有没有出现过类似的症状？

7、孩子之前都做过什么检查？检查结果如何？

8、之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

9、家里有人有类似的情况吗？

1、我孩子的病是什么原因造成的？

2、孩子的情况严重吗？

3、接下来需要做哪些检查？能治好吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、需要住院治疗么？

8、需要做手术吗？

9、这个病会遗传吗？

10、平时需要注意什么？

11、需要复查吗？多久复查一次？

当患儿出现乳牙过早脱落、骨骼发育异常、骨骼畸形、骨痛、呕吐等症状时，需及时就医。医生会对患儿进行体格检查，以及血常规、血清碱性磷酸酶、血钙、肝肾功能、尿磷酸乙醇胺测定、基因检测、超声、X线等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患儿有无面色苍白、皮疹、生长发育迟缓、骨骼畸形、局部压痛等异常，有助于初步诊断。

2、医生通过叩诊和听诊，可以检查患儿是否存在肝脾肿大、呼吸音增粗、胸膜摩擦音、啰音、心脏杂音、心脏扩大等体征，可以协助诊断。

3、医生通过神经系统专科查体，可以检查患儿有无肌力异常、肌张力异常、腱反射亢进或消失、颈项强直、病理征阳性等，有助于评估病情。

1、血常规

医生通过分析血红蛋白、红细胞、淋巴细胞、白细胞、血小板等指标，初步判断患儿有无感染、贫血、出血等。

2、血生化

（1）血清碱性磷酸酶：患儿根据病情严重程度，血清碱性磷酸酶可出现明显的持续性降低或活性消失，对诊断具有重要价值。

（2）血钙：部分患儿伴有高钙血症，对诊断具有提示意义。

（3）肝肾功能：部分患儿可出现肾功能损害，有助于评估病情。

3、尿磷酸乙醇胺测定

部分患儿尿中可出现磷酸乙醇胺大量增多，但缺乏一定特异性，需结合临床表现、病史及其他实验室检查综合判断。

4、基因检测

是确诊本病的重要手段，通过致病基因（ALPL）的检测，可以将95%左右的重症患儿筛查出来。

医生会根据患儿的年龄、病情，选择超声、X线来评估患儿的生长发育及骨骼受累情况。

医生根据患儿出现乳牙过早脱落、骨骼发育异常、骨骼畸形、骨痛、呕吐等症状，结合体格检查及家族史，以及血清碱性磷酸酶、血钙、尿磷酸乙醇胺测定、基因检测、超声、X线等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患儿是否存在营养不良性佝偻病、甲状旁腺功能亢进症等疾病。

1、营养不良性佝偻病

婴儿型小儿磷酸酶过少症的临床表现、X线检查结果与营养不良性佝偻病颇为相似，容易出现混淆。但营养不良性佝偻病患儿血清碱性磷酸酶增高、血钙偏低，与本病相反，是两者鉴别的重点。

2、甲状旁腺功能亢进症

甲状旁腺功能亢进症也可出现与小儿磷酸酶过少症类似的临床表现，但甲状旁腺功能亢进症患儿血清碱性磷酸酶一般正常，X线表现为骨骼纤维囊性变，一般不难鉴别。

小儿磷酸酶过少症以往的治疗手段是以对症治疗为主，但效果不一，通常无法明显改善患儿病情。随着酶替代治疗的发展，从2015年开始，日本、欧美等国相继批准酶替代治疗，成为本病的主要治疗手段。

1、保持患儿气道畅通，必要时给予吸氧或机械通气。

2、积极防治感染及相关并发症。

3、加强营养支持，必要时给予肠内或肠外营养。

4、疼痛明显者可给予镇痛药物对症处理。

5、牙齿过早脱落，可使用义齿，保证口腔功能。

1、中性磷酸钠

可使患儿血磷轻度增高，骨钙化得到一定改善。

2、糖皮质激素和降钙素

适用于严重的高钙血症的治疗，达到降低血钙水平，控制临床症状的目的。常用药物为氢化可的松、强的松、降钙素。

3、酶替代治疗

为小儿磷酸酶过少症的主要治疗手段，患儿耐受性好，可显著提高围生期型和婴儿型的生存率，改善儿童型患儿的生长发育、大运动、关节灵活性以及减少骨骼肌疼痛等。常用药物为阿司福酶α(asfotase alfa)。常见不良反应为注射部位局部反应、脂肪营养不良和异位钙化。对于年龄小且症状明显的患儿，酶替代治疗可作为本病的首选治疗方式。

4、维生素B₆

适用于癫痫发作的治疗，可控制和预防癫痫发作。

中性磷酸钠、氢化可的松、强的松、降钙素、阿司福酶α、维生素B₆

对于颅骨早闭及明显骨骼畸形者，可考虑手术矫正。

造血干细胞移植：由于酶替代疗法价格昂贵，药物来源困难，因此，可尝试使用造血干细胞移植，也有成功治疗的报道，但仍需进一步研究证实。

小儿磷酸酶过少症的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

小儿磷酸酶过少症的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病的预后差异较大，从宫内或围生期的死亡到单纯的牙齿脱落。随着酶替代治疗、造血干细胞等新疗法的开展，重症患儿的预后和生存率已得到有效改善。

1、本病可导致患儿出现骨骼发育异常、高钙血症、肺部感染等，严重影响患儿的生长发育。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病可并发反复骨折、急性肾功能不全、严重电解质紊乱、呼吸衰竭等，威胁患儿生命健康。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病尚无法完全治愈，随着酶替代治疗的开展，重症患儿的病情已得到明显改善。

良好的日常管理，有助于病情恢复，提高患儿生活质量。家长应遵医嘱帮助患儿服药，定期到院复诊。

1、心理特点

本病可导致患儿出现牙齿过早脱落、骨骼畸形、发育不良等，严重影响日常生活，并且还可能出现多种严重并发症，危及患儿的生命健康，患儿可能会对疾病产生焦虑、恐惧等心理，不利于治疗。

2、护理措施

家长应给予患儿心理支持，应多关心、疏导孩子，多与孩子沟通，帮助患儿稳定情绪，并学习本病的相关知识，让孩子了解到本病是由于碱性磷酸酶基因突变引起，虽无法完全治愈，但现在已经可以通过酶替代治疗、骨髓移植等新疗法，有效改善病情，恢复正常的生长发育，加强患儿的信心，积极配合治疗。

家长应监督并帮助患儿遵医嘱按时服药，同时注意药物的不良反应，如有异常，及时告知医护人员。

1、家长应为患儿营造舒适、安静的生活环境，保持室内干净卫生，定期开窗通风，保持室内适宜的温湿度。

2、注意休息，作息规律，保证充足睡眠，避免劳累。

3、注意天气变化，及时增减衣被，预防感冒。

4、骨骼病变较重者，需做好个人防护，避免剧烈运动及外伤，预防骨折。

5、牙齿松动者，避免食用过硬的食物，不要用手去摇晃松动的牙齿。

6、注意口腔护理，建议使用软毛牙刷，正确规范的刷牙，早晚及餐后使用漱口水漱口。

家长应注意监测患儿的身高、体重、肌肉力量等生长发育情况，以及智力发育水平、运动能力等。

遵医嘱，定期到院复诊，以评估治疗效果。

科学的饮食调理，有助于病情的恢复，尤其是对于本病的患儿，应注意喂养方式及饮食结构的合理搭配，可一定程度改善患儿症状，起到辅助治疗的作用。

1、婴儿患者应建议母乳喂养，科学添加辅食。

2、牙齿松动者，应选择柔软的食物。

3、宜选用高磷饮食，如小米、绿豆、瘦肉、鱼、蘑菇、海带、紫菜、豌豆、蛋黄等。

4、应根据患儿年龄、血钙磷水平，合理补充富含维生素D的食物。值得注意的是，维生素D补充过多或不足均有可能加重病情，因此，维生素D的补充方案应由医生指导。

5、可以多吃一些新鲜的水果及蔬菜。

1、忌生冷、过硬食物。

2、忌暴饮暴食。

3、忌过甜饮食。

4、忌辛辣刺激性饮食。

5、忌油炸、油煎食物。

本病为遗传性疾病，暂无有效的预防措施。但可以通过遗传咨询及产前诊断，减少患病儿的出生率。