小儿慢性粒细胞白血病

小儿慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia in child，CML），简称小儿慢粒，是一类起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤，约95%患儿具有特征性的细胞遗传学异常（费城染色体，Ph）和bcr/abl融合基因阳性。本病的病因尚未明确，目前已证实接触放射线会增加CML的发病几率。患儿的常见症状包括疲乏、盗汗、体重减轻、骨痛、发热、肝大、脾大、眼底出血等。小儿慢性粒细胞白血病的治疗包括药物治疗、化学治疗和干细胞移植。近20年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，本病预后已得到明显改善。

由于CML在婴幼儿时期的临床表现与成年人有显著差别，故一般将小儿慢性粒细胞白血病分为幼年型和成人型2种类型。

1、幼年型慢性粒细胞白血病（JCML）

此型病程较短，发病年龄在6个月至5岁，尤以2岁以下的婴幼儿多见。

2、成人型慢性粒细胞白血病（ACML）

此型发病年龄通常在5岁以上，以10~14岁多见，很少发生于3岁以下儿童。

小儿慢性粒细胞白血病的病因尚不清楚，接触放射性射线会增加本病的发病几率（日本原子弹爆炸中幸存者可证实这一点）。另外，经过多年的相关研究，目前尚未发现本病与遗传、感染因素相关的有力证据。

多数患儿起病缓慢，约15%~20%患儿无明显症状，多在体检或因其他疾病而被发现。具有症状者，常见症状包括疲乏、盗汗、体重减轻、骨痛、发热、肝大、脾大、眼底出血等。

1、全身症状

包括疲乏、盗汗、体重减轻、腹部饱满、发热等，主要与高代谢状态有关。

2、脾大

约90%以上患儿存在脾大，巨脾者脾脏可几乎占满整个腹腔并深入盆腔。

3、肝大

约50%患儿会出现肝大，多在肋下2~3cm。

4、骨痛

以胸骨压痛最为多见，疼痛程度与白血病细胞浸润成正比。

5、眼底改变

包括眼底出血、眼底静脉充盈、视力障碍等。

6、其他表现

包括轻度淋巴结肿大、绿色瘤、阴茎勃起等，均较为少见。

JCML患儿可伴有反复感染、出血、皮疹、腹痛、呕吐、面色苍白等表现。

小儿慢性粒细胞白血病可并发感染、消化道出血、中枢神经系统病变、呼吸窘迫综合征、心力衰竭、恶病质等。

1、常规体检时发现血象异常。

2、出现不明原因的发热、乏力、盗汗、面色苍白。

3、出现明显的肝脾肿大。

4、自觉有骨骼疼痛，特别是胸骨压痛。

5、出现牙龈、口鼻等部位出血。

6、不明原因体重下降。

7、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

患儿应在家长陪同下前往小儿科就诊。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、安排家长陪同就医。

6、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您孩子目前都有哪些不适？

2、出现这种情况多久了？

3、您孩子的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、以前有没有出现过类似的症状？

6、之前都做过什么检查？检查结果如何？

7、之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

8、有在服用什么药物吗？

9、您孩子有没有过敏的食物或药物？

10、您家里有人有类似的情况吗？

1、我孩子的病是什么原因造成的？

2、还需要做哪些检查？

3、我孩子的情况严重吗？有生命危险吗？能治好吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？

5、药物有什么不良反应？

6、这种病会复发吗？

7、需要做干细胞移植吗？

8、这个病会遗传吗？

9、平时需要注意什么？

10、需要复查吗？多久复查一次？

当患儿出现疲乏、盗汗、骨痛、发热、肝大、脾大等症状时，需及时就医。医生会对患儿进行体格检查，以及血常规、血生化、骨髓象、细胞遗传学检查、分子生物学检测、免疫表型分析、X线、CT、MRI等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患儿有无皮疹、出血、淋巴结肿大、水肿、肝脾肿大、胸骨压痛等体征，有助于初步诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以判断患儿有无心脏扩大、心律不齐、啰音、心脏杂音等心肺受累表现。

1、血常规

白细胞计数显著升高是本病患儿血常规最为突出的特征，约50%~70%患儿在确诊时白细胞水平超过100×10⁹/L。并且随着病情进展，患儿还可出现不同程度的贫血。

2、血生化

不仅可以了解患儿的肝肾功能、电解质水平。另外，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP），有助于类白血病反应及骨髓纤维化的鉴别；血清乳酸脱氢酶（LDH），在本病中的阳性率超过70%，对诊断具有提示意义。

3、骨髓象

主要表现为骨髓增生极度活跃，各系普遍增生，以粒系突出，不同分期还可出现相应的变化，可为诊断和评估病情提供重要依据。

4、细胞遗传学检查

约95%患儿存在费城染色体，是CML的特征性标志，对诊断具有重要价值。

5、分子生物学检测

利用反转录酶链聚合反应（RT-PCR）和荧光染色体原位杂交技术（FISH）可检测bcr/abl融合基因，可用于本病的诊断及治疗后监测微小残留病。

6、免疫表型分析

包括CD15、CD11b、CD34、CD33、HLA-DR等，有助于本病的临床分期。

医生会根据患儿病情，必要时选择X线、CT、MRI等影像学手段，来进一步证实组织器官受累情况，以指导后续治疗。

医生根据患儿出现疲乏、盗汗、骨痛、发热、肝大、脾大等症状，结合体格检查，以及血常规、血生化、骨髓象、细胞遗传学检查、分子生物学检测、免疫表型分析等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在类白血病反应、骨髓纤维化等疾病。

小儿慢性粒细胞白血病患儿的自然病程通常经过慢性期（CP-CML）、加速期（AP-CML）和急变期（BP-CML）三个阶段。在最初诊断时，绝大多数患儿处于慢性期，慢性期的持续时间不一，平均为5~6年，之后可进展至加速期（持续6~9个月），最终发展为急变期（持续3~6个月）。根据欧洲白血病网分期显示，小儿CP-CML、AP-CML、BP-CML比例分别为92%、8%、1%。目前，我国对于小儿CML的临床分期普遍采用1989年第二届全国白血病会议制定的分期标准，具体如下：

1、慢性期

（1）无症状或低热、乏力、多汗、体重减轻等非特异性表现。

（2）血白细胞升高主要为中、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，原始粒细胞+早幼粒细胞＜10%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多，有少量有核红细胞。

（3）骨髓增生明显至极度活跃，粒系为主，原始细胞＜10%。

（4）费城染色体阳性。

（5）bcr/abl融合基因阳性。

（6）粒-单系造血祖细胞（CFU-GM）与正常骨髓相似或明显增加。

2、加速期

（1）不明原因发热、贫血、出血进行性加重和（或）骨痛，进行性脾大。

（2）对CML治疗有效的药物无效。

（3）外周血和（或）骨髓白细胞原始细胞＞10%或20%。

（4）外周血嗜碱性粒细胞＞20%。

（5）出现费城染色体以外的染色体异常。

（6）bcr/abl融合基因阳性。

（7）P53基因重排，P53基因点突变及过量表达。

（8）CFU-GM增殖与分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

3、急变期

（1）外周血原粒细胞+早幼粒细胞＞30%。

（2）骨髓中原粒细胞+早幼粒细胞＞50%。

（3）外周血、骨髓原始细胞或原淋巴细胞+幼淋细胞或原单细胞+幼单细胞＞20%。

（4）CFU-GM成小簇或不生长。

1、类白血病反应

该病常有原发病病因存在，患儿一般白细胞＜50×10⁹/L，中性粒细胞中可见中毒颗粒，白细胞碱性磷酸酶增高，Ph染色体及bcr/abl融合基因阴性，骨髓中一系增生，以成熟细胞为主。

2、骨髓纤维化

该病患儿的白细胞计数不如CML高，并且中、晚幼粒细胞百分数亦不如CML多，外周血中可见有核红细胞、泪滴形红细胞，骨髓常“干抽”，骨髓活检可明确诊断。

由于小儿CML的发病率较低，临床上缺乏充足的临床试验数据，因此小儿CML的治疗未像成人一样达成共识。目前而言，大多数学者认为本病一经确诊，应立即开始治疗，治疗的目标主要有2个：一是使患儿白细胞计数降低正常水平，达到血液学缓解；二是降低直至消除Ph染色体达到细胞遗传学缓解。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：可选择性抑制小儿CML的白血病细胞增殖和诱导其凋亡。

1、伊马替尼

为第一代TKI，是第1个正式批准用于CML患儿治疗的TKI，也是目前最常用的一线TKI药物。相关研究显示，伊马替尼在小儿CML中具有较好的治疗反应，但仍有27%左右患儿出现耐药或不耐受的情况。不良反应主要包括血液学毒性发生率较高、胃肠道症状及影响患儿生长发育。

2、达沙替尼和尼洛替尼

为第二代TKI，达沙替尼和尼洛替尼分别在2017年11月被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）正式批准应用于小儿CML的治疗。但具体的疗效与不良反应等情况仍待进一步证实。

伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼

该疾病一般无需手术治疗。

化学治疗：简称化疗，是通过化学药物（细胞毒性药物）杀死或阻止癌细胞生长的一种治疗方式。化疗曾经在小儿CML的治疗中应用多年，化疗药物主要能够改善慢性期患儿的症状，但无法阻止病变向急变期进展，因此，随着TKI药物的问世，化疗药物的使用已逐渐减少。目前，化疗主要与TKI联合使用，用于治疗未接受干细胞移植治疗的进展期患儿。

干细胞移植：在TKI正式用于小儿CML治疗之前，异基因造血干细胞移植是唯一能够治愈CML的手段。由于TKI的出色疗效，干细胞移植的治疗地位逐渐下降，在成年CML患者中，干细胞移植仅用于对TKI反应差或不耐受的患者。对于小儿CML的移植指征与成人相似，仅在二代TKI治疗失败时考虑行干细胞移植。

小儿慢性粒细胞白血病的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

小儿慢性粒细胞白血病的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

近20年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，小儿CML的预后已得到明显改善。目前，对于小儿CML由于病例数量缺乏，仍未形成明确的预后评估系统，大多数学者目前采用成人CML的EUTOS预后评估系统，将患儿分为低危组和高危组。其中，高危组患儿应接受更为积极的治疗和监测，以改善预后，延长生存期，提高生活质量。

1、本病可导致患儿出现疲乏、盗汗、体重减轻、骨痛、发热、肝大、脾大等，严重影响生活质量。

2、本病可进展为加速期CML、急变期CML，最终发展为急性白血病，严重威胁患儿生命健康。

本病一般无法自愈，需及时就医。

多数患儿经积极诊治，病情可得到有效缓解，部分患儿有望通过TKI或干细胞移植达到治愈。

本病有可能在治疗后出现进展或复发，暂无确切的复发率报道。

小儿CML患儿接受伊马替尼作为一线治疗的5年总生存率（OS）及5年无进展生存率（PFS）分别为94%和92%，与年轻成人CML的生存率近乎一致。

良好的日常生活管理有利于提高患儿的生活质量，改善预后。家长应加强患儿的生活管理，遵医嘱用药，并定期带患儿复查。

1、心理特点

本病可导致患儿出现疲乏、盗汗、体重减轻、骨痛、发热、肝大、脾大等不适，严重影响日常生活，并且还可能进展为加速期CML、急变期CML或急性白血病，威胁患儿的生命健康，患儿可能会对疾病产生焦虑、恐惧等心理，不利于治疗。

2、护理措施

家长应给予患儿更多心理支持，应多关心、疏导患儿，帮助稳定情绪，并学习本病的相关知识，为孩子介绍成功治疗的案例，让患儿了解到本病随着TKI的正式引入，预后和生活质量已得到显著提升，以此树立患儿战胜疾病的信念，积极配合治疗。

家长应协助患儿遵医嘱用药，切不可私自停药或更改用药剂量。同时，注意观察服药后的相关不良反应。

1、家长应为患儿营造舒适、安静的居住环境，定期开窗通风，保持室内适宜的温湿度。

2、患儿应保持情绪稳定，保证充足睡眠，避免劳累、压力过大。

3、注意天气变化，及时增减衣被，预防感冒。

4、家长应鼓励患儿每日多饮水，以碱化和稀释尿液，防止尿酸性肾病。

5、应保持居住环境和个人的清洁卫生，对疾病恢复有一定积极作用。

6、减少人员探视，避免去公共场所和人多的地方，预防交叉感染。

7、病情缓解后，可适当参加体育锻炼，如散步、做保健操等，增强体质。

医生会根据患儿的病情及治疗方案制定相应的复诊计划，家长应严格遵医嘱，定期带患儿到院复查，以评估治疗效果及监测病情变化。

由于CML患儿多处于高代谢状态，疾病对于机体的营养消耗巨大，并且患儿多处于生长发育阶段，因此，家长应格外注意患儿的饮食调理，可以起到辅助治疗作用，促进病情恢复，减轻药物副作用，提高生活质量。

1、患儿宜采取高蛋白饮食，特别是选用一些优质蛋白质，如禽蛋、乳类、鱼虾、瘦肉、动物血、动物内脏、豆腐、豆浆等。

2、少食多餐。

3、可以多吃一些富含维生素的新鲜水果及蔬菜，如油菜、西红柿、小白菜、韭菜、荠菜、苦瓜、莲藕、橙子、桃子、苹果等。

4、可以为患儿增加一些体积小、热量高、有营养的食物，如糕点、鹌鹑蛋、鱼松、酸牛奶、鲜蔬汁、豆腐脑、小笼包等。

5、可以多吃一些含铁丰富的食物，如动物肝、黑豆、豌豆、菠菜、黑木耳、银耳、芝麻等。

1、忌辛辣刺激性饮食，如胡椒、辣椒、生姜、大蒜、芥末、浓茶等。

2、忌油炸、油煎、油腻食物。

3、忌暴饮暴食。

4、忌羊肉、狗肉、鹿茸等热性补品。

小儿慢性粒细胞白血病的病因不明，暂无有效的预防措施。