多发性内分泌腺瘤2型

多发性内分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2），又称为多发性内分泌腺瘤Ⅱ型，是一种罕见的常染色体显性遗传病，患者可先后或同时出现两个或两个以上的内分泌增生或肿瘤病变。本病是由于原癌基因（RET）发生单碱基突变所致。患者的主要临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进、先天性巨结肠及骨骼面部发育异常、口腔黏膜多发性神经纤维瘤等。多发性内分泌腺瘤2型的治疗以手术为主，辅以药物治疗。本病预后主要取决于甲状腺髓样癌的进展程度。

多发性内分泌腺瘤2型根据患者临床表型分为多发性内分泌腺瘤2A型（MEN2A）、多发性内分泌腺瘤2B型（MEN2B）和家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。

1、MEN2A

是本病的主要形式，又称为Sipple综合征，约占多发性内分泌腺瘤2型的60%~65%，此型的肿瘤基本组成为甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（50%）、甲状旁腺增生或腺瘤（10%~35%）。

2、MEN2B

此型较为少见，约占MEN2的5%~10%，是本病中发病最早、侵袭性最强的类型，此型的肿瘤基本组成为甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（50%）、多发性黏膜神经瘤（98%）及马方体型（95%），但甲状旁腺功能亢进少见。

3、FMTC

约占MEN2的30%，也有学者称此型为MEN2A的变异型，FMTC患者仅有甲状腺髓样癌，呈家族性发病，无其他内分泌肿瘤。

多发性内分泌腺瘤2型主要由于原癌基因（RET）发生单碱基突变所致，MEN2A、MEN2B及FMTC的致病基因相同。该基因定位于10q11.2，包含21个外显子，主要在神经内分泌细胞（如肾上腺、甲状腺肠内部神经系等）中表达，可调节神经细胞的增殖、分化及肾脏的生成等。

1、MEN2A

多为RET编码胞外区半胱氨酸残基的第10或第11外显子发生错义突变，导致半胱氨酸被其他氨基酸取代所致。约85%的MEN2A患者携带11号外显子634位密码子的突变，属高风险性突变；而609、611、618、620和630位密码子的突变占10%~15%左右，属于中风险突变。

2、MEN2B

本型与RET编码细胞内酪氨酸激酶区域发生错义突变有关，其中，约95%的MEN2B患者为16号外显子918位密码子突变，属最高风险性突变，一般认为918位密码子的突变有较高的侵袭性和早期转移率。

3、FMTC

与第10、13、14外显子突变有关，其外显率均较MEN2A和MEN2B良性程度更高，且发病年龄较晚。

几乎所有MEN2患者会患有甲状腺髓样癌，通常来讲，MEN2B的临床表现与MEN2A基本相似，不同之处在于甲状腺髓样癌发病早，患者可存在马方体型，以及一系列颌面部特征性面容，而甲状旁腺几乎不受累。另外，FTMC患者仅有甲状腺髓样癌表现，无其他内分泌肿瘤。

1、甲状腺髓样癌表现

是本病最常见也是最早出现的病变，其中，MEN2A的发病年龄约为20~30岁，而MEN2B中可在幼年时期即可发病，且恶性程度更高。甲状腺髓样癌可分泌多种活性物质引起面部潮红、腹痛、腹泻、消瘦等类癌综合征表现。另外，甲状腺髓样癌是FTMC的唯一临床表现，呈家族性发病。

2、嗜铬细胞瘤表现

约50%的MEN2A和MEN2B患者可发生嗜铬细胞瘤，与普通散发患者的临床表现基本相同，包括头痛、心悸、紧张不安、心动过速、高血压阵法性发作等，部分患者还可出现低血压表现。

3、先天性巨结肠表现

部分MEN2患者可在儿童期由于先天性结肠反复出现便秘、腹泻，或两者交替发作。

4、MEN2A的特征表现

（1）甲状旁腺功能亢进：是MEN2A患者的特征之一，一般不会出现在MEN2B患者中。患者的临床表现与普通散发者相同，包括骨痛、骨骼畸形、反复肾结石、疲乏、食欲下降、恶心、便秘、吞咽困难、神情淡漠、反应迟钝、记忆力减退等。

（2）皮肤苔藓淀粉样变表现：多发生于背部皮肤，临床表现为皮肤瘙痒、皮疹，逐渐出现皮肤苔藓状病变。

5、MEN2B的特征表现

（1）马方体型：约95%的MEN2B患者会出现马方综合征外貌，是此型的特点之一，患者骨骼的异常表现为脊柱前弯、驼背、脊柱侧后凸、关节松弛、足内翻、胸廓畸形等。典型特征还包括体形瘦长、过长的四肢和手指、长窄脸型、深陷的眼睛、高拱的上颚、关节动度过大等。

（2）特征性颌面部表现：是由于多发黏膜神经瘤所引起，可为首发症状。临床表现为嘴唇突出、唇舌无痛性突起、眼睑外翻、巨舌、面部粗糙等。另外，部分患者因缺少泪腺而无法哭泣。

多发性内分泌腺瘤2型可并发糖尿病、高脂血症、胆结石、皮肤肿瘤、电解质紊乱、酸中毒、心律失常、肺水肿、癫痫、高血压危象、心力衰竭、肾功能衰竭等。

1、突然出现剧烈头痛、恶心、呕吐。

2、明显的呼吸困难、发绀、吞咽困难。

3、严重的心动过速、心悸、抽搐等。

4、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、持续出现颈部结节、唇舌无痛性突起。

2、反复出现腹痛、腹泻、颜面潮红。

3、伴头痛、心悸、骨骼畸形、特殊面容等。

4、伴食欲减退、喂养困难、体重不增、生长发育迟缓等。

5、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

1、内分泌科、普通外科

成人患者若病情平稳，可前往内分泌科或普通外科就诊。

2、小儿科

儿童患者应在家长陪同下前往小儿科就诊。

3、急诊科

病情危急时，需立即前往急诊科救治。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者及家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您孩子目前都有哪些不适？

2、出现这种情况多久了？如何发现的？

3、症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、之前都做过什么检查？检查结果如何？

6、家里有人有类似的情况吗？

1、我或我孩子的病是什么原因造成的？是良性还是恶性的？

2、还需要做哪些检查？

3、病情严重吗？能治好吗？有生命危险吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？还是需要做手术？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、这个病会遗传吗？

8、平时需要注意什么？

9、需要复查吗？多久复查一次？

当患者出现面部潮红、腹痛、腹泻、消瘦等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血生化、肿瘤标记物、五肽促胃液素试验、24小时尿儿茶酚胺测定、基因检测、X线、CT、MRI、病理活检等检查。

1、医生通过测量患者的血压、呼吸、心率、脉搏等，判断生命体征是否平稳。

2、医生通过视诊和触诊，可以检查患者有无面部潮红、皮疹、生长发育迟缓、骨骼畸形、特殊面容、甲状腺结节、淋巴结肿大等体征，有助于初步诊断。

3、医生通过叩诊和听诊，可以检查患者是否存在肝脾肿大、呼吸音增粗、胸膜摩擦音、啰音、心脏杂音、心脏扩大等体征，有助于评估病情。

1、血常规

可用于初步判断患者有无感染、贫血、出血等。

2、血生化

用于评估患者的肝肾功能、代谢状态、电解质水平。有助于评估病情，指导治疗。

3、肿瘤标记物

血清降钙素和癌胚抗原是诊断甲状腺髓样癌最常用的肿瘤标志物，其中，血清降钙素是诊断甲状腺髓样癌最重要的生物学标志，可反映肿瘤负荷，对于甲状腺髓样癌的局部进展、转移复发、预后等均有重要临床意义。

4、五肽促胃液素试验

当患者血清降钙素正常时，可进一步行五肽促胃液素试验，对诊断甲状腺髓样癌具有重要价值。

5、24小时尿儿茶酚胺测定

24小时尿儿茶酚胺或其代谢产物（香草基杏仁酸等）是明确嗜铬细胞瘤诊断的主要实验室检查。

6、基因检测

为诊断本病的金标准，对于RET基因突变携带者临床症状出现前的预防性治疗有决定性作用。对于有MEN2患者的家族成员，都应预防性检测DNA，以提供早期治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。

医生会根据患者的病情，选择相应部位的X线、CT、MRI等影像学手段，完成肿瘤的定位诊断，以指导手术方案的制定。

病理活检：医生通过超声、CT引导下穿刺或术后病理检查，对诊断和鉴别诊断具有重要意义。

医生根据患者出现面部潮红、腹痛、腹泻、消瘦等症状，结合体格检查及家族史，以及血生化、肿瘤标记物、五肽促胃液素试验、24小时尿儿茶酚胺测定、基因检测、CT、病理活检等检查即可明确诊断。

MEN2的治疗原则是早发现、早诊断、早治疗。治疗目的是预防和治疗致死性肿瘤，包括甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。治疗方式以手术为主，辅以药物治疗。

1、甲状腺素

适用于甲状腺髓样癌术后的替代治疗，本病患者在术后需终生服用甲状腺素治疗。

2、噻庚啶

可用于缓解患者的皮质醇增多症。

3、降压药物

适用于嗜铬细胞瘤的术前准备，预防术中发生嗜铬细胞瘤危象，常用药物为哌唑嗪、特拉唑嗪、硝苯地平等。

甲状腺素、噻庚啶、哌唑嗪、特拉唑嗪、硝苯地平

1、嗜铬细胞瘤切除术

多为双侧嗜铬细胞瘤，故一般行双侧肾上腺切除术，术中应注意肾上腺皮质功能的保留。值得注意的是，若患者同时存在嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌，需先行嗜铬细胞瘤切除，若先行甲状腺髓样癌手术，有可能诱发高血压危象或心力衰竭。

2、甲状腺髓样癌

甲状腺早期手术和甲状腺髓样癌根治切除术对提高患者的预后和生存率至关重要。目前，国际上的共识是根据基因诊断结果决定预防性甲状腺全切除的手术时机。

3、甲状旁腺全切除术

MEN2A患者一旦确诊甲状旁腺功能亢进，应尽早采取甲状旁腺全切除术。另外，对于甲状旁腺增生者，术后还可行自体甲状旁腺移植术。

1、化学治疗

简称化疗，是通过化学药物（细胞毒性药物）杀死或阻止癌细胞生长的一种治疗方式。适用于晚期的甲状腺髓样癌的治疗。

2、放射治疗

简称放疗，是通过高能射线来杀死癌细胞。适用于晚期的甲状腺髓样癌及恶性嗜铬细胞瘤。

多发性内分泌腺瘤2型的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

多发性内分泌腺瘤2型的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病预后主要取决于甲状腺髓样癌的进展程度。肿瘤边界在甲状腺内者，10年生存率为95.6%；有局部淋巴结转移的，10年生存率为75.5%；有远处转移的，10年生存率仅为40%，且诊断时的年龄对预后起很重要的作用。

1、本病可导致患者先后或同时出现甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、多发黏膜神经瘤等内分泌肿瘤，严重影响患者生活质量及生命健康。

2、本病为遗传病，有可能遗传给下一代。

3、本病可并发电解质紊乱、酸中毒、心律失常、高血压危象、心力衰竭等，危及生命。

本病一般无法自愈，需及时就医。

多数患者经早期筛查、早期治疗，本病可得到有效控制；少数未及时诊治者，可因致死性肿瘤进展危及生命。

本病为遗传病，尚无法根治。

本病有可能在治疗后出现复发。

甲状腺髓样癌可通过血运、淋巴道、局部浸润等方式进行转移。

甲状腺髓样癌肿瘤边界在甲状腺内者，10年生存率为95.6%；有局部淋巴结转移的，10年生存率为75.5%；有远处转移的，10年生存率仅为40%；未及时诊治者，5年生存率仅为50%。

良好的日常管理，有助于病情恢复，提高患者生活质量。家属应注意患者的术后护理及日常管理。

患者在甲状腺髓样癌术后需终生服用甲状腺素替代治疗，家属应监督并协助患者按时定量服用药物，切不可私自停药或更换用药剂量，并注意观察服药后的不良反应。

1、术后应将患者头偏向一侧或取坐位、侧卧位，预防误吸。

2、密切观察患者的术后情况，及时清理呕吐物，如有大量呕吐应及时通知医护人员。

3、保持手术部位清洁干燥，如有大量渗血、渗液，及时告知医护人员处理。

1、患者应注意休息，对于长时间卧床者，家属应帮助进行局部按摩及更换体位，预防压疮。

2、做好室内及个人卫生，定期消毒，勤换衣物，开窗通风。

3、注意天气变化，及时增减衣物，预防感冒。

4、病情缓解后，可陪同患者一起进行适当锻炼，如散步、做保健操、打太极拳等。

5、多与患者沟通及安抚，帮助稳定情绪，避免紧张、激动。

注意监测患者的血压、体温及生长发育情况，如有异常，及时就医。

医生会根据患者的病情制定相应的随访计划，患者应遵医嘱定期到院复查，以评估治疗效果。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、多吃一些新鲜的水果蔬菜，如橙子、苹果、香蕉、黄瓜等，有利于补充维生素。

2、可以适当的多吃一些豆制品，如豆浆、豆腐、豆皮等，有利于补充蛋白质。

3、多吃一些钾、钙丰富的食物，如冬菇、黑枣、杏仁、核桃、花生等。

4、婴儿宜母乳喂养，科学添加辅食。

5、三餐规律，宜蒸、煮、炖、烩等烹调方式。

1、忌辛辣刺激性饮食。

2、忌高盐饮食。

3、忌过甜食物。

4、忌暴饮暴食。

本病为遗传性疾病，暂无有效预防措施。但可以通过遗传咨询及产前诊断，减少患病儿的出生率。