移植后淋巴增殖性疾病

移植后淋巴增殖性疾病（post transplant lymphoproliferative disease，PTLD），又称为移植后淋巴细胞增生病、移植后淋巴增生性疾病，是实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植受者因免疫抑制状态而发生的淋巴组织或浆细胞由良性组织增殖到恶性肿瘤的淋巴系统增殖性疾病，属于免疫缺陷相关淋巴组织增生性病变。本病的病因尚未明确，目前发现超过70%的PTLD发病与EB病毒感染相关。患者的临床表现呈多样性，与移植物类型、病变部位及严重程度、病理类型等相关。PTLD的治疗包括药物治疗、手术治疗、化学治疗和放射治疗。本病预后取决于具体病变类型、患者一般状况、治疗方案等综合因素。

2008年，世界卫生组织（WHO）将PTLD分为早期病变、多形性PTLD、单形性PTLD以及经典霍奇金淋巴瘤型四大类型，以单形性PTLD最为常见。

1、早期病变

（1）浆细胞增生（PH）：表现为多量浆细胞和少量免疫母细胞增生的移植后淋巴增殖性疾病。其特点是受累组织一定程度上保留原结构，但又不同于典型的滤泡反应性增生。PH样PTLD更易发生在儿童和接受SOT的成人，倾向累及淋巴结而非结外组织，所有患者EBV阳性。本型可自行消退或减少免疫抑制剂后消退，也可演变为多形性或单形性PTLD。

（2）传染性单核细胞增多症（IM）样PTLD：表现为T细胞和浆细胞背景下出现副皮质层扩大和大量免疫母细胞的PTLD。其临床特征与PH类似。

2、多形性PTLD

又称为多形性B细胞淋巴瘤，是儿童PTLD最常见的类型。此类型表现为淋巴组织的结构破坏或破坏性的结外肿块，包含了多种细胞（小-中等的淋巴细胞、免疫母细胞、成熟的浆细胞。大多数患者EBV阳性，部分患者可检测到IGH基因重排。

3、单形性PTLD

是PTLD最常见的类型，源于典型淋巴瘤，覆盖B细胞、自然杀伤细胞/T细胞的淋巴瘤。其中，B细胞肿瘤谱系以弥漫大B细胞淋巴瘤最为多见，其他包括Burkitt淋巴瘤、浆细胞瘤等；T细胞PTLD相对少见，主要包括外周T细胞淋巴瘤及肝脾T细胞淋巴瘤。

4、经典霍奇金淋巴瘤型PTLD（CHL-PTLD）

表现覆盖所有霍奇金淋巴瘤类型的移植后淋巴增殖性疾病，是PTLD中最罕见的类型，多发生在肾移植后，通常EBV阳性，其组织形态学满足经典型霍奇金淋巴瘤诊断标准。

移植后淋巴增殖性疾病的病因尚未完全明确，目前认为大多数患者PTLD的发病与EBV感染相关。另外，约20%的PTLD患者为EBV阴性，病因不明，这提示本病还可能存在其他的病因及发病机制。

PTLD患者的临床表现呈多样性，与移植物类型、病变部位及严重程度、病理类型等相关。几乎任何器官都可出现受累，包括胃肠道（空肠多于结肠）、淋巴结、皮肤、扁桃体、腺样体、肝、肺等。其中，淋巴结是最常受累的器官；胃肠道是最常见的结外受累器官；而中枢神经系统受累罕见，但往往提示预后不良。

1、发热

是最常见的症状之一，约57%的患者会出现发热，可表现为高热，亦可为低热，可伴有盗汗、乏力。

2、淋巴结肿大

是最常见的症状之一，约38%的患者会出现淋巴结肿大，通常表现为全身广泛淋巴结肿大。

3、胃肠道症状

是最常见的结外表现，约27%的患者可出现非特异性的胃肠道症状，如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

4、咽痛

较为常见，通常由于病毒感染引起的扁桃体炎和咽喉炎所致。

5、肺部症状

较为常见，约15%患者会出现呼吸系统受累表现，如气紧、咳嗽、咳痰等。

6、中枢神经系统受累表现

罕见，约4%~15%的患者可出现头痛、头晕、肢体麻木、感觉异常、视物模糊、嗜睡、昏迷等中枢神经系统受累。

7、体重减轻

约9%的患者会出现体重减轻。

移植后淋巴增殖性疾病可并发机会性感染、贫血、受累器官功能障碍、消化道出血、颅内高压症、呼吸衰竭、肾功能衰竭、多器官功能障碍综合征（MODS）等。

1、突然高热、昏睡、昏迷。

2、持续剧烈头痛、喷射性呕吐、视物模糊。

3、剧烈腹痛、停止排气排便。

4、发绀、呼吸困难。

5、出现其它紧急情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、移植后出现发热、盗汗、乏力。

2、移植后出现淋巴结肿大、皮下结节、腹部包块。

3、伴食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

4、伴体重减轻、咳嗽、咳痰、咽痛等。

5、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

1、血液内科

病情平稳者可前往血液内科就诊。

2、急诊科

病情危急时应立即前往急诊科救治。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者及家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您目前都有哪些不适？

2、您出现这种情况多久了？

3、您之前接受过哪些治疗？是如何治疗的？

4、还有其他症状吗？

5、您有在服用什么药物吗？

6、您是否患有基础疾病呢？

7、您有没有过敏的食物或药物？

1、我的病跟移植手术有关系吗？

2、还需要做哪些检查？

3、我的情况严重吗？是良性的还是恶性的？能治好吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？还有其他治疗方法吗？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、需要做手术吗？

8、平时需要注意什么？

9、需要复查吗？多久复查一次？

当患者在接受移植后出现发热、淋巴结肿大、盗汗、乏力、咽痛等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血生化、EBV相关检测、基因检测、CT、MRI、PET-CT、病理活检、消化道内镜等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患者是否存在水肿、黄疸、发绀、皮下结节、淋巴结肿大、肝脾肿大、腹部包块等体征，协助诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以判断患者有无心脏杂音、呼吸音异常、啰音、肾区叩痛、胸腔积液、腹腔积液等心肺腹受累征象，有助于评估病情。

3、医生通过神经系统专科查体，可以初步判断患者有无肌力异常、肌张力异常、感觉障碍、腱反射亢进、肢体麻木、偏瘫等神经系统受累体征。

1、血常规

当患者外周血中出现异形淋巴细胞及单个核样淋巴细胞增多时，对诊断传染性单核细胞增多症样PTLD有一定帮助。另外，当PTLD累及骨髓时，患者可出现一系或多系血细胞减少。

2、血生化

用于评估患者的肝肾功能、电解质水平，指导治疗。

3、EBV相关检测

包括血清学查EBV抗体、病毒载量检测（PCR法）等，超过70%的患者会出现外周血EBV阳性。

（1）血清学检测：可用于判断移植前供、受者EBV血清学状态，以评估PTLD的发生风险。

（2）病毒载量检测：对于EBV相关的PTLD诊断、了解疾病状态及疗效判断有指导意义。另外，EBV载量与PTLD病情严重程度呈正相关，高危患者建议每周进行病毒载量检测，有利于及时发现、及早干预。

4、基因检测

早期病变可见多克隆性IGH基因重排，多形性和单形性PTLD可见IGH/TCR基因重排，协助诊断。

1、CT

包括颈部、胸部、腹部及盆腔CT扫描，对早期发现器官受累具有指导意义。

2、MRI

对于出现头痛、视力改变等中枢神经系统受累表现者，应进行头部MRI检查，有助于及早发现中枢神经系统病变。

3、PET-CT

可进一步明确病变的范围及性质，并为临床分期提供重要依据。

病理活检：医生会尽量取得病灶组织，制作成病理标本，通过显微镜下观察及免疫组化分析，获得最终的病理诊断，是确诊PTLD的金标准。

消化道内镜：由于PTLD胃肠道受累常见，因此对于出现消化道出血、持续腹泻、原因不明的腹痛、消瘦等症状者，应及时考虑行消化道内镜检查，协助诊治。

医生根据患者出现发热、淋巴结肿大、盗汗等症状，结合体格检查及病史，以及血常规、EBV相关检测、基因检测、PET-CT、病理活检等检查即可明确诊断。

目前临床上对于PTLD通常采用Ann Arbor-Cotswold改良分期系统对本病进行临床分期。该分期是以患者淋巴结区受累部位或范围为依据。

1、Ⅰ期

侵及单个淋巴结区或淋巴样组织（脾脏、韦氏环、胸腺）或一个结外部位。

2、Ⅱ期

侵及横隔一侧的2个或2个以上淋巴结区或局限性的结外器官或部位，并注明受侵淋巴结区数目。

3、Ⅲ期

侵及横隔两侧的淋巴结区或结外淋巴组织。

（1）ⅢA期：有或无脾、脾门、腹腔或肝门区淋巴结受侵。

（2）ⅢB期：有腹主动脉旁、髂窝或肠系膜淋巴结受侵。

4、Ⅳ期

淋巴结以外器官的弥漫性受侵。

由于本病覆盖了广泛的疾病谱，以及缺乏前瞻性研究，目前尚无统一的PTLD治疗指南。基本原则是治疗PTLD及保存移植物的功能。治疗方式以降低免疫抑制治疗为主，可使部分早期病变、病灶局限的病例获得完全缓解，但多数仍需要联合其他治疗方法，包括手术、放射治疗等。

降低免疫抑制治疗（ISR）：是治疗的第一步，应尽早开始。如患者情况许可，应将免疫抑制剂减少至最低允许剂量。部分早期病变、病灶局限者可获得完全缓解，但ISR势必会增加移植器官排斥反应发生的风险，故进行ISR治疗时应适度，且密切监测控制。

1、利妥昔单抗

是针对B细胞膜上CD20的单克隆抗体，被广泛应用于多种B细胞淋巴瘤的治疗。由于多数EBV相关PTLD来源于B细胞并表达CD20，为利妥昔单抗治疗提供了靶点。利妥昔单抗单药治疗ISR无效的CD20阳性PTLD的疗效和安全性较高，总反应率约为60%，完全治愈率为28%~61%，无严重感染相关的毒性反应及治疗相关的死亡。但单药治疗容易复发，远期疗效不理想，因此可联合化学药物治疗，进一步提高治疗有效率。

2、化学药物

常用药物为环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和醋酸泼尼松，通常与利妥昔单抗联合治疗，总体有效率高。

3、抗病毒药物

相关研究显示，将静脉免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦作为一种辅助治疗手段，可使早期PTLD患者从中获益。

4、免疫治疗

包括α-干扰素、白介素2等，单用效果有效，常与其他治疗措施联用。

利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、醋酸泼尼松、更昔洛韦、阿昔洛韦、α-干扰素、白介素2

对于病灶局限或有明显压迫症状者，可采取手术治疗。

1、化学治疗

简称化疗，是通过化学药物（细胞毒性药物）杀死或阻止癌细胞生长的一种治疗方式。对于ISR和利妥昔单抗治疗无效、高度恶性的组织学类型、需要快速起效的患者，可考虑化疗。

2、放射治疗

简称放疗，是通过高能射线来杀死癌细胞。对于某些特定部位(眼、中枢神经系统)或类型(鼻

NK/T细胞淋巴瘤)的PTLD、存在危及生命的梗阻或压迫症状、化疗和单克隆抗体治疗无效的病变需要考虑放疗。

EBV特异性供者T细胞输注：过继性输注EBV特异性细胞毒T细胞耐受较好，无移植物毒性报告，尤其原发中枢神经系统PTLD、难治性或一般状况较差者可考虑。

移植后淋巴增殖性疾病的治疗周期一般为3~6个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

移植后淋巴增殖性疾病的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病预后取决于具体病变类型、患者一般状况、治疗方案等综合因素。虽然PTLD总病死率在25%~60%左右，但是新的治疗手段已有效提高患者的生存率及生存时间。通常来讲，早期PTLD采用ISR治疗可以使疾病消退，在没有移植物排斥反应的情况下，效果较好，尤其是儿童患者。目前尚无统一的预后评价系统，相关研究显示，对于存在多部位受累、进展的临床分期、中枢神经系统受累、高龄、高乳酸脱氢酶水平以及低蛋白血症者，往往提示预后不良。

PTLD是移植后的严重并发症，为移植术后死亡的重要原因之一。

本病一般无法自愈，需及时就医。

早期病变、病灶局限者经积极诊治，大多可获得有效缓解；而对于多部位受累、中枢神经系统受累者，可导致多种严重并发症，危及生命。

本病可在治疗后出现复发，暂无确切复发率报道。

接受利妥昔单抗及ISR治疗者，3年无进展存活率为70%左右。

良好的日常生活管理有利于提高患者的生活质量，改善预后。家属应加强患者的生活管理，遵医嘱用药，并定期带患者复查。

1、发热期间应注意卧床休息，血小板减少的病人应减少活动，化疗间歇期应适当运动，劳逸结合。

2、营造舒适、安静、放松的生活环境，保持室内干净卫生，定期开窗通风，保持室内适宜的温湿度。

3、适当参加体育锻炼，增强体质，预防感冒。

4、放疗患者保护好照射野皮肤，预防皮肤感染、溃烂。

患者应遵医嘱定期到院复诊。通常来讲，待病情稳定后，前半年EBV病毒载量可每1~2周监测1次，影像学可每2~3个月监测1次，半年后可适当延长监测时间。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、宜清淡、易消化饮食，保证充足的营养。

2、可多食用富含钙、蛋白质、及各类维生素的食物，如豆制品、蛋类、奶类、新鲜果蔬等，提高机体修复能力。

3、可食用提高人体免疫细胞活力，如香菇、冬菇、金针菇、银耳、黑木耳、灵芝。

4、多吃蔬菜、水果、谷类，水果应去皮后食用。

1、戒烟戒酒。

2、忌辛辣刺激性饮食，如辣椒、胡椒、芥末、浓茶、咖啡等。

3、忌油腻、油炸、烟熏、烧烤类食物。

4、忌生冷、过硬的食物。

针对本病可能的发病原因，可采取以下措施进行预防。

1、减少移植术后患者应用过多的免疫抑制药物，是预防本病的主要措施。

2、SOT供、受者移植前均应进行EBV相关检测，应优先选择EBV阴性的供者。

3、对高风险人群应警惕EBV感染的存在，并密切观察PTLD相关的临床表现。

4、对于EBV阴性的受者，在发现EBV载量增加时即减少免疫抑制剂的用量。

5、对于高危患者可采取EBV特异性供者T细胞输注进行预防性治疗。

6、对于骨髓移植者，去除供者B细胞可能是一种有效的预防措施。