小儿慢性肉芽肿病

小儿慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease in children，CGD），又称为先天性吞噬障碍病、儿童致死性肉芽肿病等，是以患儿皮肤、肺及淋巴结广泛肉芽肿性损害为特征的遗传性粒细胞杀菌功能缺陷病。本病主要由于基因突变引起吞噬细胞还原型辅酶H（NAPDH）氧化酶缺陷所致。患儿的临床表现以出生后早期严重、反复感染最为常见，尤其是肺部、皮肤软组织、淋巴结及肝实质感染等。小儿CGD的治疗包括对症治疗、药物治疗、手术治疗和造血干细胞移植。本病预后主要取决于患儿NADPH氧化酶成分和功能。

小儿慢性肉芽肿病主要由于基因突变引起吞噬细胞还原型辅酶H（NAPDH）氧化酶缺陷所致，当NAPDH氧化酶缺陷时会主要影响患儿中性粒细胞和单核细胞杀菌功能，从而造成患儿出现严重或反复的感染。NAPDH氧化酶由五个单元编码CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4基因组成，上述5种基因编码的BAPDH氧化酶亚单位发生缺陷，均会导致本病，以CYBB基因突变最为常见。

1、CYBB基因突变

为最常见的基因突变类型，约占本病的2/3。呈X-连锁隐性遗传，该基因位于Xp21.1，负责编码跨膜糖蛋白gp91PHOX。

2、CYBA基因突变

较为少见，约占本病的5%。呈常染色体隐性遗传，该基因位于16q24，负责编码跨膜糖蛋白p22PHOX。

3、NCF1基因突变

较为常见，约占本病的20%。呈常染色体隐性遗传，该基因位于7q11，负责编码跨膜糖蛋白p47PHOX。

4、NCF2基因突变

较为少见，约占本病的5%。呈常染色体隐性遗传，该基因位于1q，负责编码跨膜糖蛋白p67PHOX。

5、NCF4基因突变

罕见，是国外近期发现的新的突变类型，仅有个案报道。呈常染色体隐性遗传，负责编码跨膜糖蛋白p40PHOX。

绝大多数患儿在5岁前发病，临床表现以出生后不久出现严重或反复感染最为常见，最多见的感染部位包括肺、皮肤、淋巴结及肝脏。此外，患儿还常存在全身各系统的炎症失调表现。

1、感染表现

（1）肺部感染：常为本病患儿的首发症状，主要表现为发热、咳嗽、咳痰，病情严重可出现发绀、呼吸困难，甚至发生呼吸衰竭，危及生命。

（2）皮肤感染：部分患儿以皮肤反复感染为首发表现，起初表现为婴儿湿疹、皮炎、脓疱、指（趾）甲暗红色肿胀等，如未及时治疗，可发生严重的皮肤并发症，最终形成皮肤肉芽肿及溃疡。另外，本病患儿特别容易发生肛周脓肿、肛周瘘等肛周疾病。

（3）淋巴结感染：部分患儿可在早期出现化脓性淋巴结炎，常与皮肤感染同时存在，表现为局部淋巴结肿大。

（4）肝脏感染：主要表现为肝脏肿大、肝周疼痛，常并发肝脓肿。

（5）其他部位感染：包括慢性鼻炎、结膜炎、溃疡性口腔炎、齿龈炎等也较为常见。

2、全身炎症失调表现

（1）胃肠道炎症表现：最为常见，约33%~60%患儿在10岁前出现胃肠道受累表现，主要症状包括腹痛、腹泻、口腔溃疡、恶心、呕吐等，其中，X-连锁隐性遗传者的发生率为常染色体隐性遗传者的2倍。

（2）泌尿道炎症表现：也较为常见，主要表现为尿频、尿急、排尿困难、尿不尽、腰痛、肾绞痛等。

（3）肺部炎症表现：约26%的患儿由于反复的肺部感染，可继发肺纤维化、支气管扩张、肉芽肿性肺病等表现。

小儿慢性肉芽肿病可并发骨髓炎、败血症、呼吸衰竭、生长发育迟缓、非肝硬化门脉高压症、脾功能亢进、血小板减少症、脉络膜视网膜炎、葡萄膜炎、巨噬细胞活化综合征等。

1、突然发生高热、寒战。

2、突发明显发绀、呼吸困难。

3、突然出现腹部绞痛、肾绞痛。

4、突发少尿、无尿。

5、出现其它紧急情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、反复出现皮疹、皮下脓肿、淋巴结肿大。

2、反复出现咳嗽、咳痰、发热等呼吸道感染。

3、反复出血腹痛、腹胀、腹泻等消化道感染。

4、出现肝脏肿大、肝区疼痛。

5、出现肛周脓肿。

6、伴有生长发育迟缓、食欲减退、精神萎靡等。

7、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

1、小儿科

儿童患者如病情平稳，应在家长陪同下前往小儿科就诊。

2、急诊科

病情危急时应立即前往急诊科救治。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、安排家长陪同就医。

6、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您孩子目前都有哪些不适？发热最高到多少度？

2、您孩子出现这种情况多久了？

3、症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您孩子之前都做过什么检查？检查结果如何？

7、之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

8、您有在服用什么药物吗？

9、您孩子是否患有基础疾病呢？

10、您孩子有没有过敏的食物或药物？

11、家里有人有类似的情况吗？

1、我孩子的病是什么原因造成的？

2、还需要做哪些检查？

3、我孩子的情况严重吗？能治好吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病治疗后会复发吗？

7、造血干细胞移植能根治吗？

8、什么情况下需要手术治疗？

9、这个病是如何发生遗传的？

10、平时生活上需要注意什么？

11、需要复查吗？多久复查一次？

12、有没有可以预防反复感染的措施？

当患儿出现发热、咳嗽、咳痰、皮疹、淋巴结肿大等症状时，需及时就医。医生会对患儿进行体格检查，以及血常规、炎性指标、血生化、四唑氮蓝试验、白细胞杀菌功能测定、二羟罗丹明123试验、病原学检查、基因检测、B超、X线、CT等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患儿有无皮疹、皮肤脓肿、皮肤溃疡等，以及是否存在发绀、黄疸、淋巴结肿大、肝脾肿大、局部压痛等，有助于初步诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以判断患儿有无呼吸音异常、胸膜摩擦音、啰音、心脏杂音、移动性浊音阳性、肝区叩痛、肾区叩痛等心肺腹感染征象。

1、血常规

用于初步判断患儿有无感染、贫血、出血等。

2、炎性指标

包括血沉、C反应蛋白，作为非特异性的炎症指标，有助于诊断及评估疾病活动度。

3、血生化

用于评估患儿的肝肾功能、电解质水平。

4、四唑氮蓝试验（NBT试验）

可快速确定患儿的巨噬细胞NADPH活性，是最早用于小儿CGD诊断的检验方法，但由于假阴性率较高，已逐渐被其他手段所取代，目前仅用于本病的筛查。

5、白细胞杀菌功能测定

可用于检测患儿中性粒细胞对NADPH阳性细菌的杀菌能力，常作为小儿CGD的初筛检查。

6、二羟罗丹明123试验（DHR）

可根据患儿DHR定量来区分细胞反应的严重程度，DHR检测出的残留超氧化物产生程度与小儿CGD病情的严重程度及预后呈正相关。

7、病原学检查

包括血培养、痰培养、脓液培养、肺泡灌洗液培养等，可明确病原体的类型，并根据药敏试验结果，指导后续治疗。

8、基因检测

由于本病存在明确的致病基因，因此对于临床怀疑小儿CGD时，可直接行基因检测，确定基因突变类型，明确诊断。

医生会根据患儿的临床表现及感染部位，可选择相应部位的B超、X线、CT等影像学检查，评估病情，协助诊治。

医生根据患儿出现发热、咳嗽、咳痰、皮疹、淋巴结肿大等症状，结合体格检查及家族史，以及血常规、炎性指标、白细胞杀菌功能测定、二羟罗丹明123试验、病原学检查、基因检测等检查即可明确诊断。

由于本病患儿出生后早期即可发生反复、严重的感染，因此在得到有效的造血干细胞移植治疗前，应终生采用抗生素和抗真菌药物预防感染，一旦发生感染，应积极明确病原体类型，之后进行更为有力的抗感染治疗，并治疗各种并发症。造血干细胞移植是目前根治小儿CGD的唯一方法。

1、抗感染药物

（1）预防性治疗：目前，欧美国家已推荐小儿CGD应长期采取抗细菌、真菌的预防性治疗，可有效减少本病患儿细菌、真菌感染的发生率。常用药物为复方磺胺甲噁唑、伊曲康唑。对于上述药物过敏或不能耐受时，可使用环丙沙星、泊沙康唑进行预防性治疗。

（2）抗感染治疗：即使接受适当的预防性治疗，本病患儿仍可在任何时间发生严重甚至危及生命的感染。因此，一旦怀疑或明确感染，应给予更为有力的抗感染治疗，医生会先经验使用广谱抗菌剂，之后根据药敏试验结果改用敏感抗生素或抗真菌药物治疗。常用的抗细菌药物为头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、万古霉素等；常用抗真菌药物为伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净等。另外，我国报道结核杆菌感染也较为常见，故怀疑结核感染时，应给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核药物治疗。

2、糖皮质激素

目前国内外多项研究显示，对于难治性感染及发生炎症性并发症的患儿，可考虑糖皮质激素联合抗感染药物进行治疗。常用药物为泼尼松、地塞米松等。

3、抗肿瘤坏死因子

对于炎症性反应激素治疗无效时，可尝试抗肿瘤坏死因子治疗，可使部分患儿症状迅速缓解，但存在增加机会性感染的风险，应慎重考虑。常用药物有依那西普、英夫利昔单抗、沙利度胺等。

4、干扰素

人重组干扰素γ可增加患儿NADPH氧化酶活性，明显降低感染发生和严重程度，是本病的基本治疗。

复方磺胺甲噁唑、伊曲康唑、环丙沙星、泊沙康唑、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、万古霉素、伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、泼尼松、地塞米松、依那西普、英夫利昔单抗、沙利度胺、人重组干扰素γ

手术主要用于本病的并发症治疗，包括引流脓肿、化脓性实变切除、肉芽肿性组织切除等，可帮助控制感染及炎症，还可用于解除畸形梗阻。

1、粒细胞输注

对于难治性患儿可采取粒细胞输注，缓解病情，控制感染。

2、造血干细胞移植

患儿通过造血干细胞移植，可达到重建造血及免疫系统的目的，是目前根治小儿CGD的唯一治疗手段。成功接受移植治疗的患儿几乎能达到无病存活，生活质量接近正常人群水平。但移植仍存在供体的可得性、预处理相关风险以及移植物抗宿主病等诸多问题。

小儿慢性肉芽肿病的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

小儿慢性肉芽肿病的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病预后主要取决于患儿NADPH氧化酶成分和功能，通常而言，发病年龄越早、NADPH氧化酶活性丧失越重者，预后越差。既往小儿CGD的预后非常差，大多数患儿一般在儿童期就因重症感染而死亡；但随着诊治水平的提高，本病患儿的预后已有了显著改善，预期寿命较数十年前已提高将近3倍，病死率已降至2%。

1、本病可导致患儿在出生后不久即出现严重、反复感染，威胁患儿生命健康，影响患儿正常生长发育。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病可并发败血症、呼吸衰竭、巨噬细胞活化综合征等多种严重并发症，危及患儿生命

本病一般无法自愈，需及时就医。

部分患儿经早期接受移植治疗，本病有望获得彻底治愈。

良好的日常生活管理有利于提高患儿的生活质量，改善预后。家长应加强患儿的生活管理，遵医嘱用药，并定期带患儿复查。

1、严格遵循医嘱足量、足疗程给患儿用药，家长不能擅自停药或调整药物用量，也不得擅自加用其他药物或保健品。

2、一旦发生不适反应，要及时告知医生，以便医生调整剂量或改变用药方案。

1、家长应为患儿营造舒适、安静的居住环境，利于休息，定期开窗通风，保持室内空气新鲜、温湿度适宜。

2、患儿应注意休息，避免劳累，保证充足的睡眠，不熬夜。

3、注意气候变化，及时添减衣物，防寒保暖，预防感冒，以免加重病情。

4、注意患儿的个人卫生，保持皮肤清洁、干燥，勤洗手、洗澡和更换衣物，养成良好的生活习惯。

5、不要与他人共用餐具、洗漱用品、毛巾等。

6、使用过的餐具和日用品每天都要清洗，并进行高温或微波消毒。

7、病情缓解后，患儿可适当进行体育锻炼，有助于增强体质，提高机体的抗病能力，但要注意劳逸结合，不可做剧烈运动。

家长应遵医嘱定期带患儿到院复查，去医院复诊时最好戴口罩，避免交叉感染，以免加重病情。

患儿由于身体抵抗力较差，家长应注意对患儿的饮食调理，采取合理的膳食搭配，补充充足的营养物质，对提高患儿的免疫力有一定积极作用，促进病情恢复。

1、加强营养支持，多进食高蛋白食物，如牛奶、鱼等。

2、应多食新鲜的蔬菜水果，如番茄、胡萝卜、柑橘、猕猴桃等，补充维生素，提高机体免疫力。

3、注意热量、蛋白质、维生素和微量元素的供给。

4、三餐规律，有节制。

1、勿食生冷食物，餐具定期消毒，预防消化道感染。

2、少吃油炸及脂肪含量过高的食物。

3、少吃海鲜等容易过敏的食物。

4、忌食过酸、过辣、过咸等的食物，如辣椒、腊肉、烟熏制品。

本病为遗传性疾病，暂无有效的预防措施。存在家族史者应做好遗传咨询和产前诊断，避免患病儿的出生。

患儿应接受除卡介苗等减毒活疫苗之外的所有常规儿童免疫接种。