左乙拉西坦口服溶液

左乙拉西坦口服溶液，西药名。为抗癫痫药。用于1个月及以上患者的部分发作性癫痫的治疗。用于12岁及以上青少年肌阵挛发作癫痫患者的加用治疗。用于6岁及以上儿童特发性全面性发作癫痫患者的原发性全面性强直-阵挛发作的加用治疗。

本品主要成分为左乙拉西坦。

本品为无色或几乎无色的澄清溶液。

本品适用于

1、1个月及以上患者的部分发作性癫痫的治疗。

2、12岁及以上青少年肌阵挛发作癫痫患者的加用治疗。

3、6岁及以上儿童特发性全面性发作癫痫患者的原发性全面性强直-阵挛发作的加用治疗。

1、左乙拉西坦口服溶液可以兑水稀释服用，并且服用不受食物影响。市售包装的口服溶液中配有带有刻度的口服取药器及其使用说明。每日服用剂量分2次等量服用。

2、成人（≥18岁）和青少年（12-17岁）体重50kg或以上：

（1）起始治疗剂量为每次500mg，每日2次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。

（2）根据临床效果及耐受性，剂量可增加至每次1500mg，每日2次。应每2-4周做一次剂量的调整，调整幅度500mg/次（即调整幅度1000mg/日）。

3、老年人（≥65岁）：根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）。

4、儿科：医生应根据患者的年龄、体重和给药剂量选择合适的药物制剂和剂量。

（1）用于1个月及以上患者的部分发作性癫痫的治疗。

（2）用于12岁及以上青少年肌阵挛发作癫痫患者的加用治疗。

治疗起始剂量1000mg/日，每日两次给药（500mg，每日两次）。每两周增加1000mg/日的剂量至推荐的日剂量3000mg。剂量低于3000mg/日的有效性尚未研究。

（3）用于6岁及以上儿童患者的原发性全面性强直-阵挛发作的加用治疗

6至<16岁的儿科患者的起始治疗为每日20mg/kg，分为两次给药（10mg/kg，每日两次）。每两周增加一次每日剂量，每次增量为20mg/kg，直至推荐日剂量60mg/kg（30mg/kg，每日两次）。剂量低于60mg/kg/天的有效性尚未得到充分研究。体重≤20kg的患者应服用口服溶液剂。体重超过20kg的患者可以服用片剂或口服溶液。

5、肾功能损害的患者：

（1）日剂量需根据个体肾功能状况进行调整。

（2）成人肾功能损害患者，根据肾功能状况，按表中不同肌酐清除率（CLcr）ml/min调整日剂量。肌酐清除率（CLcr）ml/min通过检测血清肌酐（mg/dl）值用下述公式获得：

CLcr=[140-年龄（年）×体重（公斤）]/[72×血清肌酐值（mg/dl）]（女性患者×0.85）

CLcr根据人体体表面积BSA进行调整：

CLcr（ml/min/1.73m²）=[CLcr（ml/min）/患者BSA（m²）]×1.73

（3）成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整：

①正常患者，肌酐清除率＞80ml/min/1.73m²，每次500-1500mg，每日2次。

②轻度异常，肌酐清除率50-79ml/min/1.73m²，每次500-1000mg，每日2次。

③重度异常，肌酐清除率30-49ml/min/1.73m²，每次250-750mg，每日2次。

④严重异常，肌酐清除率＜30ml/min/1.73m²，每次250-500mg，每日2次。

⑤正在进行透析的晚期肾病患者¹，每次500-1000mg，每日1次²。

注¹：第一天服用推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg。

注²：透析后，推荐给予250-500mg附加剂量。

（4）儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。（详见说明书）

6、肝病患者：对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率可能会低估肾功能损害的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m²，日剂量应减半。

10%。

密闭，25℃以下保存。

进口药品注册标准JX20060085。

1、成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似。分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。

2、儿童临床研究（4-16岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应（安慰剂组1.0%）。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%,成人18.6%）外，总的安全性和成人相仿。

3、成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：很常见>10%；常见1-10%；少见0.1-1%；罕见：0.01-0.1%；非常罕见＜0.01%，包括单独的报告。

4、上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。

（1）全身反应和给药部位不适：很常见乏力。

（2）神经系统不适：很常见嗜睡，常见健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤。

（3）精神心理变化：常见易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、神经质、人格改变、思维异常。

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成份过敏的患者禁用。

1、其他抗癫痫药物

（1）成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物血药浓度（苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮）；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。

（2）与成人相同，儿童服用左乙拉西坦（最大剂量至60mg／kg／日）的，并无具有临床意义的药物间相互作用。

（3）对青少年和儿童癫痫患者（4-17岁）的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约22%，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。

2、丙磺舒

有报道显示，丙磺舒（肾小管分泌阻滞剂）500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除率。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺酸舒影响的研究。同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。

3、口服避孕药和其他药代动力学相互作用

每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学（炔雌醇和左炔诺孕酮）；患者的内分泌参数（促黄体生成激素、孕激素）并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代特性。

4、抗酸剂

目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。

5、食物和酒精

进食不影响左乙拉西坦的吸收程度，但是会轻度降低其吸收速度。目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

1、停药

根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。（例如：成人和体重50kg或以上的青少年：每隔2到4周，每次减少500mg，每日2次；6个月以上婴幼儿、儿童和体重50kg以下的青少年：每隔2周，每次减少不超过10mg／kg，每日2次；小于6个月的婴儿：每隔2周，减少不超过7mg／kg，每日2次）。

2、肾功能不全

对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照【用法与用量】。

3、自杀

（1）曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀、自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。

（2）因此，应该监测患者是否出现抑郁和／或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和／或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应需求医疗帮助。

4、儿科人群

（1）在现有的儿童临床研究资料中国年未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、致力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。

（2）尚未对1岁以下的婴幼儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。

5、辅料

左乙拉西坦口服溶液中含有对羟基苯甲酸甲酯（E218）、对羟基苯甲酸丙酯（E216），两者有可能引起过敏反应。左乙拉西坦口服溶液含有麦芽糖醇，有遗传性果糖耐受异常的患者不应服用。

6、对驾驶和应用机器的影响

目前没有关于服药后对机器操纵能力和驾驶车辆的能力影响研究。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生困倦或者其他中枢神经系统症状。因而，对于这些需要服用药物的患者，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

7、孕妇及哺乳期妇女用药

（1）孕妇

数项前瞻性妊娠登记的上市后数据记录了在妊娠前三个月中暴露左乙拉西坦单药治疗的超过1000名妇女的结果。总体而言，这些数据未提示严重先天畸形风险显著增加，但是不能完全排除致畸风险。使用多种抗癫痫药物治疗伴随的先天畸形的风险比单药高。动物试验证明该药有一定的生殖毒性。如非临床必需，孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时，怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度偏低。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显（最高可达至妊娠前基线浓度的60%）。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗，可能使病情恶化，进而有害于孕妇和胎儿。

（2）哺乳

动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出，所以，不建议患者在服药期间同时哺乳。然而，若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需慎重考虑该治疗的利益／风险与哺乳的重要性。

（3）生殖

动物研究确认对动物的生育力无影响（见临床前安全数据），但尚无临床研究资料提供是否对人类的生育力有影响。

8、儿童用药

左乙拉西坦对于治疗1个月以下的婴儿患者，目前尚无充足的临床疗效和安全性资料。

9、老年用药

见【用法用量】项。

10、药物过量

（1）症状：困倦、易激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。

（2）药物过量的处理：在急性药物过量后，应采取洗胃或催吐使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的特异性解毒剂。应采取对症治疗，可包括血液透析。透析排除率：左乙拉西坦60%，主代谢物74%。

1、左乙拉西坦是高溶解度和高渗透性的化合物。药代动力学呈线性，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理周期变异。健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性。

2、由于左乙拉西坦的吸收完全，呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦的进行血药浓度监控。

3、成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用本品片剂或本品液体制剂4小时后，唾液/血液药物浓度比是1到1.7）。

4、成人和青少年

（1）吸收

左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100%。给药1.3小时后，血药浓度达峰，如果每日给药2次，2天后达到稳态坪浓度，单剂量为1000mg或1000mg每日两次，峰浓度为31和43μg/ml。吸收时间与剂量无关，且不受进食影响。

（2）分布

目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（<10%）。分布容积为0.5-0.7L/kg，接近人体总水量。

（3）生物转化

①左乙拉西坦在人体代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解（给药剂量的24%）。主要代谢产物UCBL057，并不经由

肝细胞色素P450同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。

②两个次要代理途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的1.6%），另一个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的0.9%）。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。

③体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素P450同工酶（CYP3A4，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1和1A2）、葡萄糖醛转移酶（UGT1A6，UGT1A1）和环氧化物羟基酶活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对CYP286和CYP3A4酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。

（4）消除

①成人血浆半衰期：7±1小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。

②药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的95%（大约93%在48小时内排泄）。经粪便排泄的药物仅占0.3%。

③在开始给药的48小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累积尿排泄率分别为给药剂量的66%和24%。

④左乙拉西坦和UCBL057肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

5、老年患者

老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长了40%（10-11小时）。这与肾脏功能下降有关。

6、儿童（4-12岁）

（1）癫痫患儿（6-12岁）左乙拉西坦单剂量给药（20mg／kg）的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率（体重校正后）约比成人患者高30%。

（2）儿童（4-12岁）重复口服（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5小时，表观体内清除率约为1.1ml/min/kg。

（3）婴儿和幼儿（1个月到4岁）

①单剂量给予10％口服溶液量（20mg/kg）后，儿童患者（1个月到4岁）吸收迅速。给药1小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3小时）短于成人（7.2小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5ml/min/kg）快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代谢产物UCBL057量，儿童低于成人。

②对一个月至16岁患者药代动力学的分析，体重与表观清除率和表观体重具有明显相关性（表观清除随体重增加）。年龄也对此两参数有影响，尤其是低龄幼儿，并随年龄改变，直至4岁以后无影响。

③上述药代动力学分析显示，左乙拉西坦与具有酶诱导作用的AED同时服用时，其表观清除增加20%。

7、肾功能损害患者

在肾功能损害患者，左拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和3.1小时。在4小时的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为51%。

8、肝功能损害

在轻、中度肝功能损害的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者，左乙拉西坦的清除率减少超过50%，其原因为伴随肾功能损害。

1、左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

2、体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响。提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。研究发现，大鼠脑组织中存在左乙拉西坦神经元结合位点，并且具有可饱和立体选择性，但该结合位点尚未得到鉴定，功能也不明确。

1、遗传毒性

左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物（L057）Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

（1）在剂量高达1800mg/kg/天[按mg/m²或暴露量（AUC）推算相当于最高推荐剂量（MRHD）3000mg的6倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

（2）在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/天（以mg/m²推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为≥600mg/kg/天（以mg/m²推算相当于MRHD的4倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量为1800mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。

（3）雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为≥350mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD的6倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量至1800mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD的6倍），未见对发育和母体的不良影响。

3、致癌性

大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（高剂量按mg/m²或暴露量推算相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（高剂量按mg/m²或暴露量推算相当于MRHD的2倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。