注射用美洛西林钠舒巴坦钠

注射用美洛西林钠舒巴坦钠，西药名。为抗生素类药。用于治疗产酶耐药菌引起的中重度下列感染性疾病，包括：呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染、盆腔感染、产科感染、产后感染等。

本品的主要成分为美洛西林钠、舒巴坦钠。

本品为白色或类白色结晶性粉未。

本品适用于产酶耐药菌引起的中重度下列感染性疾病，包括：

1、呼吸系统感染：如中耳炎、窦炎、扁桃体炎、咽炎、肺炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作，支气管扩张、脓胸、肺脓肿等。

2、泌尿生殖系统感染：如肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等。

3、腹腔感染：如胆道感染等。

4、皮肤及软组织感染：如峰窝组织炎、伤口感染、疖病、脓性皮炎和浓疱病；性病、淋病等。

5、盆腔感染：产科感染、产后感染等。

6、严重系统感染：如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、败血症、脓毒症等。对于致命的全身性细菌感染、末知微生物或不敏感微生物所致感染、重度感染及混合感染等。如使用本品，建议与其他杀菌剂联合用药治疗。

静脉滴注。用前用适量注射用水或氯化钠注射液溶解后，再加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液或5%-10%葡萄糖注射液100ml中静脉滴注，每次滴注时间为30-50分钟。成人剂量：每次2.5-5.0g（美洛西林2.0-4.0g，舒巴坦0.5-1.0g），每8小时或12小时一次，疗程7-14天。

（1）1.25g（C₂₁H₂₅N₅O₈S₂1.0g与C₈H₁₁NO₅S0.25g）；（2）2.5g（C₂₁H₂₅N₅O₈S₂2.0g与C₈H₁₁NO₅S0.5g）。

密闭保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-254）-2004Z。

国药准字H20030344。

1、胃肠道反应：偶有腹泻、恶心、呕吐等。腹泻通常在治疗期间或不再继续用药时即可消失，出现严重和持续腹泻时，应考虑到出现潜在致命的抗生素诱发伪膜小肠结肠炎的可能性，这时必须立即停用本品并采取相应的治疗（如口服万古霉素250mg，每日4次），禁用减少蠕动药物。罕见消化不良、食欲不振、腹胀。此外还可能出现腹痛、口干、黑毛舌等。

2、过敏反应：偶有过敏反应，通常为皮肤反应（例如皮疹、瘙痒）。个别病例出现严重皮肤反应，如中毒性表皮坏死综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征。此外，还可能出现多形性红斑、剥脱性皮炎。出现荨麻疹时（青霉素过敏即发荨麻疹反应）必须停用本药。也不能继续用其它青霉素类抗菌药治疗。

严重其他罕见过敏反应有嗜酸红细胞增多、药物热、急性间质性肾炎及脉管炎。此外还可能出现喉水肿、血管神经性水肿、血清病样反应、溶血性贫血。个别病例出现致命的过敏性休克，常用的急救措施包括立即静脉注射肾上腺素、静脉注射扩容代用品及静注高剂量皮质类固醇（成人用量相当于250-1000mg氢化泼尼松）等。

3、血液系统反应：用高剂量本品时罕见血小板功能紊乱，如出血时间延长、紫癜或黏膜出血，通常仅见于严重肾功能损害患者中。若临床上发生出血，且出血的其他原因不明时，必须停用本品。个别患者出现白细胞减少、粒细胞缺乏症、贫血、血小板减少症。长期用药应监测血象。

4、神经系统反应：高剂量静注青霉素类药物，因脑脊液中药物浓度过高，可能出现激惹、肌肉痉挛及惊厥等。肾功能损伤患者若不调整剂量，由于大脑疾病增加了药物进入脑脊液，可增加惊厥发生率。此外还可能出现味觉刺激、头晕、头痛、感觉减退、震颤、局部麻木、嗜睡、晕厥等。

5、全身性和给药部位反应：偶见注射部位疼痛，罕见血栓性静脉炎。还可能出现胸部不适、寒战、发热、肿胀、乏力、注射部位皮疹、瘙痒等。

6、各类检查异常：转氨酶（AST，ALT）一过性升高或碱性磷酸酶升高、低钾血症、胆红素升高、肌酐升高、非蛋白氮升高及Coombs试验阳性等。

7、其他反应：关节疼痛、肌痛、呼吸困难、心悸、潮红、血压升高、血压降低、眼部周围水肿、视觉损害、耳鸣、眩晕、抽动、烦躁不安、肝功能异常、血尿等。

8、长期或重复使用可导致耐药细菌或条件性致病真菌的共生或二次感染。

9、使用青霉素治疗梅毒或其他螺旋体感染的患者可能会发生赫氏反应（Jarisch-Herxheimer reaction）。

对青霉素类药物或舒巴坦过敏者禁用。

1、氯霉素、红霉素、四环素类等抗生素和磺胺药等抑菌剂可干扰本品的杀菌活性，不宜与本品合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌剂的严重感染时。

2、丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少本品自肾脏排泄，因此与本品合用时使其血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加。

3、与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，但混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置同一容器内给药。

4、本品与大剂量肝素、口服抗凝剂和其他影响凝血系统和/或血小板功能的药物联合使用时，应提高定期监测凝血参数的检测频率。

5、如果在手术期间或手术后立即使用本品，与非去极化型肌松药联合给药时，神经肌肉阻滞可能会加深或延长。这些相互作用可能会导致意外的、可能危及生命的事件。

6、同时使用甲氨蝶呤可能会导致甲氨蝶呤水平升高。必要时应监测血浆水平。可能需要减少甲氨蝶呤的剂量。

7、在使用本品期间，茚三酮样品、非酶尿糖反应、尿胆素检测以及尿蛋白测定可能出现假阳性。基于溴酚蓝反应的蛋白质测定不受影响。

1、用药前须做青霉素皮肤试验，阳性者禁用。

2、交叉过敏反应：对一种青霉素类抗生素过敏者可能对其他青霉素类抗生素也过敏，也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。

3、接受美洛西林钠治疗的患者有发生严重过敏反应的风险，包括过敏性休克，严重者可导致死亡。过敏反应更容易发生在具有青霉素类药物过敏史和/或对多种过敏原有过敏史的患者中，有明显过敏和/或哮喘病史的患者（有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者）应慎用。一旦出现呼吸困难、血压下降、意识丧失等症状，应立即停药，并采取适当的紧急救治措施包括给予肾上腺素。

4、本品不宜与其他药品配伍使用，与其他药品序贯使用时应更换输液器。注射用美洛西林钠与酸碱性较强的药物配伍，pH4.5以下会有沉淀发生，pH4.0以下及pH8.0以上效价下降较快。注射用美洛西林钠静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊。

5、肾功能减退患者应适当降低用量。

6、大剂量静脉给予美洛西林钠或有严重肾功能不全的患者，可能会引起神经毒性反应，包括反射亢进、肌阵挛性抽搐、惊厥和昏迷。

7、与出血时间延长、紫癜和黏膜出血相关的血小板功能障碍主要发生在肾功能受损的患者中。若临床上发生出血，且出血的其他原因不明时，必须停用本药。

8、严重电解质紊乱的患者使用本品时，应注意本品含钠的影响，大剂量美洛西林钠可出现高钠血症，有时低钾血症。使用保钾利尿药可能会有所帮助。长期大剂量治疗的患者，应监测电解质平衡、造血功能和肾功能。

9、包括美洛西林在内的几乎所有的抗菌药物在应用中都曾有过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的报道，其严重程度从轻度腹泻到致死性的结肠炎不等。抗菌药物治疗会改变患者结肠部位的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生的毒素A和B是导致CDAD发生的原因。艰难梭菌中产生高水平毒素的菌株可引起CDAD发病率和死亡率升高，由于这些感染属于抗微生物药物难治性感染，所以可能需要对此类患者进行结肠切除术。凡在使用抗生素后出现腹泻的患者，都必须考虑发生CDAD的可能性。曾有文献报道，在抗菌药物治疗结束2个月后发生CDAD，因此在进行CDAD鉴别时需要认真了解患者的病史。

一旦怀疑或者确认患者发生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（对艰难梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同时应根据临床指征，对患者进行适当的液体和电解质管理、补充蛋白、使用抗生素治疗艰难梭菌感染并进行手术评估。

10、长期或重复使用本品可导致耐药细菌或条件性致病真菌的共生或二次感染。

11、使用本品期间，以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性，用葡萄糖酶法者则不受影响。可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。

12、注射液美洛西林钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏其氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响其活力。也可为氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活。

通常，考虑到老年人较常出现肝脏、肾脏或心脏功能下降以及出现伴发病和合用其他药物治疗，使用本品时须调整剂量，监测肾功能有助于选择合理的剂量。

为防止过量用药引发的症状，对于严重肾功能损伤或严重肝肾功能损伤的患者必须减少剂量。和使用其它青霉素一样，如果个别病例在极高的血药浓度之后出现神经毒性反应，美洛西林钠可通过血液透析消除。

1、美洛西林：钠口服吸收不良，一般采用静脉或肌肉注射给药。

（1）成人用药1g、2g静脉推注15分钟后平均血浓度分别为53.4、152μg/ml，1小时后各为12.8、47.8μg/ml，6小时后消失，半衰期各为39、45分钟，6小时后给药量的42.5%、57.9%由尿中排泄。1小时内静滴2g，滴注结束时血浓度为86.5ug/ml，1小时后为28.3μg/ml，半衰期为40分钟。成人每天给药3次，连续用药6-15天，无一例发生蓄积作用。在胆汁中浓度极高，1小时内静滴2g，最高达248-1070μg/ml，6小时后仍保持63.5-300μg/ml，胆汁排泄率为1.65%-7.0%。到达脑脊液的渗透率为17%-25%，蛋白结合率为42%，尿排泄率为50%-55%，胆汁消除率变化较大，从0.05%-25%（与病例肝功能有关）。其生物半衰期大约为1小时，肌注大约为1.5小时，小于7天的新生儿为4.3小时。

（2）新生儿：静滴100mg/kg后，血浓度的降低稍微缓慢，5小时后血中尚可检出。在小儿脑膜炎病例中，脑脊液内药物浓度最高可达23μg/ml，小儿脓胸，在静滴100mg/ml后，胸水中最高浓度达到6.3μg/ml，而且持续时间很长。

（3）妊娠妇女：静注1-2g，1-2小时后27-34%转移至脐带血中，在羊水中药物浓度约为10ug/ml。

2、舒巴坦钠：口服吸收不良，一般采用静脉注射给药。快速注射1.0g舒巴坦，5分钟后血药浓度峰值为104μg/ml，6小时后浓度降至0.56μg/ml，1-2小时平均尿浓度为9.820μg/ml，0-24小时尿排泄率98.8%。

1、本品为美洛西林钠和舒巴坦钠按4：1的比例组成的复方制剂。美洛西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

2、本品对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（包括有氧和厌氧株）均有杀菌作用。而且体外对多数细菌产生的β-内酰胺酶稳定。体外试验表明，复方中的两药合用，可增强对多种产酶菌株和金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抗菌作用；与美洛西林单药比较，本品对不动杆菌属、粪产碱杆菌、粘质沙雷菌、产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等的抗菌作用均有不同程度的增强。另外，美洛西林体外还对以下微生物有抗菌活性：肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根菌、枸橼酸菌属、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、奈瑟菌属、肺炎链球菌、消化球菌属、消化链球菌属、梭菌属、梭杆菌属、多形杆菌属等。

1、目前尚无本复方的遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。

2、美洛西林的生殖毒性：在给予小鼠、大鼠和兔的剂量达人用剂量的2倍时，未发现本品有生育力损伤和对胎儿的毒性。但尚无充分和严格的孕妇临床研究资料，动物与人的相关性尚不清楚，所以只有当确实需要时，才能在妊娠期使用。本品能通过胎盘，并在脐带血和羊水中有很低的浓度。正在哺乳的母亲的乳汁中可检测到低浓度的本品，因此在给予哺乳的妇女时应谨慎。

3、舒巴坦的生殖毒性：在给予小鼠、大鼠和兔的剂量达人用剂量的10倍时，未发现本品有生育力损伤和对胎儿的毒性。但是无充分和严格的孕妇临床研究资料，动物与人的相关性尚不清楚。

翁鹭娜，盖雅婷等，通过对注射用美洛西林钠舒巴坦钠的细菌内毒素检查法研究，得出结论本品种可用细菌内毒素检查法代替家兔热原检查法，建议提高并统一其安全性检查标准。（海峡药学,2018,30(02):48-51.）

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两个主峰的保留时间应分别与两个对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、本品显钠盐的火焰反应（中国药典2000版二部附录Ⅲ）。

1、酸度：取本品，加水制成每1ml中含美洛西林0.1g的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录ⅥH），pH值应为4.5-7.0。

2、溶液的澄清度与颜色：取本品5瓶，每瓶加水溶解并稀释制成每1ml中含美洛西林0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液（中国药典2000版二部附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色4号标准比色液（中国药典2000版二部附录ⅨA第一法）比较，均不得更深。

3、水分：取本品，照水分测定法（中国药典2000年版二部附录ⅧM第一法A）测定，含水分不得过3.5%。

4、有关物质：照含量测定项下的色谱条件试验，取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含美洛西林1.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每1ml中约含美洛西林60μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰（以美洛西林峰计）的峰高约为记录仪满量程的20%-25%；再取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液二个主峰面积的和。

5、细菌内毒素：取本品，依法检查（中国药典2000版二部附录ⅪE），每1mg美洛西林中含内毒素的量应小于0.1EU。

6、无菌：取本品，分别加入100ml0.9%无菌氯钠溶液中使溶解，用薄膜过滤法处理后，依法检查（中国药典2000版二部附录ⅪH），应符合规定。

7、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2000版二部附录IB）。

1、照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录VD）测定。

2、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.005mol/L氢氧化四丁基铵溶

液（取10%的氢氧化四丁基铵26.4ml或40%的氢氧化四丁基铵6.6ml，用水稀释至1000m，用0.1mol/L磷酸溶液调节pH值至5.0±0.1，再用水稀释至2000ml，摇匀）-乙腈（68：32）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为230nm。理论板数按美洛西林峰计算，应不低于3500。

3、测定法：取装量差异项下的内容物适量（约相当于美洛西林60mg和舒巴坦15mg），精密称定，置100ml量瓶中，加入流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取美洛西林及舒巴坦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中美洛西林（C₂₁H₂₅N₅O₈S₂）和舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）的含量。

4、本品为美洛西林钠和舒巴坦钠（4：1）均匀混合的无菌粉末。按无水物计算，每1mg中含美洛西林（C₂₁H₂₅N₅O₈S₂）不得少于685μg，含舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）不得少于171μg；按平均装量计算，含美洛西林（C₂₁H₂₅N₅O₈S₂）和舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）均应为标示量的90.0%-110.0%。