钆贝葡胺注射液

钆贝葡胺注射液，西药名。是一种适用于肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像（MRI）的顺磁性对比剂。适用于探测已知或怀疑患有原发性肝癌（例如：肝细胞癌）或转移性癌患者的局灶性肝损伤。也适用于脑和脊柱的MRI增强检查，可以增强损害的检出， 与未增强的磁共振影像相比，可以提供更多的诊断信息。

本品主要成分为钆贝葡胺。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。37℃时渗透压：1.970osmol/kg。37℃时粘滞度：5.3mPas。

本品是一种适用于肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像（MRI）的顺磁性对比剂。

1、肝脏：适用于探测已知或怀疑患有原发性肝癌（例如：肝细胞癌）或转移性癌患者的局灶性肝损伤。

2、中枢神经系统：钆贝葡胺也适用于脑和脊柱的MRI增强检查，可以增强损害的检出，与未增强的磁共振影像相比，可以提供更多的诊断信息。

1、肝脏：对成年患者的推荐剂量为0.1mmol/kg，相当于0.5M的溶液0.2ml/kg。造影剂团注后可以立刻作对比成像（动态增强MRI）。在肝脏，依据个体需要，可以在注射后40-120分钟之间进行延迟成像。

2、中枢神经系统：钆贝葡胺对成年患者的建议剂量是0.1mmol/kg，相对应为0.5M溶液0.2ml/kg。

3、该产品应在未经稀释的情况下以团注或缓慢注射（10ml/min）的形式静脉给药，并随之注入至少5ml生理盐水冲洗。为了使钆贝葡胺软组织外渗的潜在危险降至最低，保证注射针头或插管准确地插入静脉中是很重要的。请勿稀释，于使用前将本品抽吸入无菌注射器中。抽吸前，请检查瓶、盖有无破损。任何未用完的剩余产品必须丢弃，而不能用于其他的MRI检查。钆贝葡胺不能与其他药物混合注射。

（1）10ml：5.290g钆贝葡胺（相当于钆贝酸3.340g，葡甲胺1.950g）；（2）15ml：7.935g钆贝葡胺（相当于钆贝酸5.010g，葡甲胺2.925g）；（3）20ml：10.58钆贝葡胺（相当于钆贝酸6.680g，葡甲胺3.900g）。

遮光，15-30℃贮存，切勿冷冻。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH09812005（10ml）；国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH10252005（15ml）；国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH10262005（20ml）。

绝大多数症状是不严重的、短暂的，并且能够无后遗症地自动消退。副反应的发生与年龄、性别和给药剂量尚无相关性的证据。在钆贝葡胺的临床应用中出现下列不良反应：

1、超过1%：

（1）全身反应：头痛，注射部位反应。

（2）消化系统：恶心。

（3）神经系统：血管舒张。

2、0.5-1%：

（1）全身反应：实验室检查异常。

（2）心血管：高血压。

（3）神经系统：感觉异常，眩晕，口干。

（4）皮肤及附属器：皮疹。

（5）特殊感官：味觉异常。

3、低于0.5%：

（1）全身反应：面部水肿，无力，发热，感染，寒战，胸痛，背痛，疼痛，注射部位疼痛、感染或注射剂渗漏。

（2）心血管系统：心动过速，房颤，心律不齐，一级动静脉堵塞，室性期外收缩，窦性心动过缓，低血压，晕厥，心肌缺血，不正常心电图，QT或PR间隔延长。

（3）消化系统：腹泻，呕吐，便秘，消化不良。

（4）神经系统：感觉过敏，震颤，多涎。

（5）呼吸系统：呼吸困难，鼻炎，喉炎，呼吸和肺部疾患。

（6）皮肤及附属器：瘙痒，荨麻疹，出汗。

（7）特殊感官：嗅觉障碍，耳鸣，眼部疾患。

（8）泌尿系统：尿频。

（9）另有：过敏反应中出现喉痉挛，胰腺坏死，肺水肿，颅内高压及偏瘫等个别严重事件的报道。

4、亦有报告显示，注射钆贝葡胺后低于0.4%的患者出现实验室异常，如：低血色素性贫血，白细胞增多，白细胞减少，嗜碱性粒细胞减少，嗜碱性粒细胞增多，低蛋白血症，低血钙，高血钾，高血糖或低血糖，糖尿，蛋白尿，血尿，血脂增高；血清铁、血清转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血胆红素及血肌酐增高。然而，这些表现多见于已患有肝功能损害或代谢性疾病的患者。

5、来自上市后监测的资料显示：下列情况亦有报道：意识丧失，低血压，高血压，腹痛，恶心，呕吐，潮红，温度变化敏感及咳嗽。与其他钆螯合剂相似，亦有过敏/过敏样/高敏性反应的报道。这些反应表现的严重程度不同，可累及一一个或多个器官系统，最常见呼吸、心血管和／或皮肤粘膜组织，严重者可致过敏性休克和死亡。以下为本品上市后所报告的不良反应（详见说明书）：造影剂外渗可以引起以局部疼痛、烧灼感、肿胀和起泡的注射部位反应。不良反应的发生与年龄、性别或注射剂量无关。

1、无明确的和绝对的禁忌症。

2、尚无钆贝葡胺用于肾功能损伤（肌酐清除率≤30ml/min）患者的研究。因此，不建议在此患者群中使用。

3、尚未在孕妇和哺乳期妇女中确定钆贝葡胺的安全性和有效性。因此，不建议在妊娠期和哺乳期使用该品。

在钆贝葡胺临床开发过程中尚未进行与其他药物相互作用的研究。

1、值得注意的是，对药品的组成成分和其他钆螯合物有副反应史的患者，应由医生权衡利弊是否使用钆贝葡胺。

2、肾功能正常的患者两次用药间隔至少7小时，以便使钆贝葡胺从体内正常清除。

3、在贮藏过程中，钆贝葡胺会释放少量苯甲醇（0.2%），因此不适合用于有苯甲醇过敏史的患者。

4、对于其他药物有过敏史或高敏的患者，应用本品时应在严密观察下使用并在用药后观察数小时。

5、诊断性对比剂的使用（如钆贝葡胺等）应限制在具有心肺复苏设备及处理紧急情况能力的医护人员在场的医院或诊所内。

6、对于那些对任何组成成分呈高度敏感，或有气喘史，或有其他过敏性疾病史的患者，应被认为有可能出现包括严重的，威胁生命的，致命的，过敏性的或其他特异性的反应。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：不推荐在孕妇中使用钆贝葡胺，因为尚无临床数据支持它可应用于此患者群。人乳中钆贝葡胺排泌量是未知的。但是从动物实验中知道，少于给药剂量0.5%的本品通过母亲乳汁转移给新生儿。虽然此发现的临床相关性是未知的，但是在使用钆贝葡胺前应该停止哺乳，并且建议在用药后至少24小时内不应哺乳。

8、儿童用药：未在18岁以下患者群中进行钆贝葡胺的安全性和有效性试验。因此，不建议在此患者群中使用。

9、老年用药：由于老年患者多伴有肾功能的减退，且已知肾脏为本品的主要排泄器官，当老年患者使用钆贝葡胺时，请注意监测其肾功能情况。

10、药物过量：无药物过量病例的报导。因此，过量的体征和症状没有被特征化。如出现过量，请密切监测病情并对症治疗。

1、人体药代动力学描述呈二级指数衰变形式。静脉注射钆贝葡胺，其分布和清除半衰期分别为0.085-0.117和1.17-1.68小时。总的分布容积从0.170-0.248L/kg体重，化合物分布于血浆及细胞外。钆贝酸离子快速从血浆中清除，并且主要从尿中排出，很少量的从胆汁中排出。在24小时内，注射剂量78-94%的钆贝酸离子以原形从尿中排出。总血浆清除率为0.098-0.133L/h公斤体重，肾脏清除率从0.082-0.104L/h公斤体重，由肾小球过滤排出。血浆浓度和曲线下面积（AUC）呈现与给药剂量相关的线性关系，且具有统计学意义。给药剂量的2-4%可从粪便中检出。

2、钆贝酸离子不能穿过完整的血脑屏障。因此，它不会在正常的脑组织中或具有正常血脑屏障的损伤脑组织中累积。然而，当血脑屏障遭到破坏或血管不正常时则允许钆贝酸离子渗入到损伤的部位中。

1、钆螯合物，钆贝葡胺，可以缩短人体组织氢质子的纵向弛豫时间（T₁），并在较小程度上同时缩短横向弛豫时间（T₂）。钆贝葡胺在水溶液中的弛豫率20MHz时为r₁=4.4，r₂=5.6mM^-1s^-1。钆贝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率较水溶液有明显的增大。在人类血浆中r₁和r₂值分别为9.7和12.5mM^-1s^-1。

2、肝脏：钆贝葡胺在肝脏T1加权成像中能使正常肝实质呈现显著而持久的信号强度增强。以0.05或0.10mmol/Kg的剂量给药后信号强度至少在2小时内可维持较高的水平。在T₁加权动态成像中，钆贝葡胺团注后几乎立即（约2-3分钟）可以观察到局灶性肝脏病变与正常实质之间的对比。此为非特异性病灶增强，在一定时间之后，这一对比趋于减弱。由于在给药后40-120分钟之间，钆贝葡胺进一步从病灶内排出而正常实质信号强度持久增强，使得病灶检出增多，病变部位的检出阈值降低。

3、中枢神经系统：在中枢神经系统成像中，钆贝葡胺可使缺乏血脑屏障的正常组织，轴外肿瘤和血脑屏障已被破坏的区域出现信号增强。

4、临床资料：

（1）中枢神经系统成像：在这一适应症关键性的III期临床试验中，非现场读片者报告钆贝葡胺对诊断信息的改善程度为32-69%，阳性对照组为35-69%。

（2）肝脏成像：对于已知或可疑肝癌或转移癌患者，使用钆贝葡胺可以发现在未用造影增强的MRI检查中不可见的病变。采用MRI对比增强所发现的病变性质还没有通过病理解剖的检查证实。此外，对于患者的治疗效果进行评估可见到，对比增强后的病变影像，并不总伴随病人的治疗而改变。从关键的II期、III期临床研究中以肝癌为指征比较其他影像方式（如：术中超声检查，门脉血管CT，或动脉内注射碘油CT）使用钆贝葡胺增强的MRI扫描对于发现肝癌或转移癌的敏感性平均为95%，特异性平均为80%。

1、急性毒性研究：分别对啮齿类及狗进行了急性毒性研究。用浓度0.5M的钆贝葡胺注射液，以1ml/分钟的速度静脉注射，观察14天。小鼠的LD₅₀为5.7mmol/kg。对大鼠、微型猪、狗及猴行单次静脉注射的最大耐受量试验。大鼠、微型猪、狗的最大耐受剂量为4mmol/kg（为人用推荐剂量的40-80倍），猴的最大耐受剂量为6mmol/kg，最高峰值（C_max）为32mmol/L，相当于人注射0.1mmol/kg后峰值的30倍。

2、长期毒性研究：分别对雌、雄大鼠和狗进行了4周重复给药的亚急性毒性试验。用0.25M的钆贝葡胺给予大鼠静脉注射，每日一次，连续4周，剂量为0（对照组）、0.5、1.0、2.0mmol/kg/日。试验期间无与药物相关的死亡。分别重复对鼠和狗高剂量给药后，观察血液学和血液化学变化（主要在狗体内），表明终止给药后这些改变是可逆的。在两种动物肾脏中，有证据显示在最高剂量组的一些老鼠中，4周恢复期后管状上皮细胞空泡仍然存在。未曾行意外动脉内注射的局部耐受性研究，因此针头或插管准确进入静脉是特别重要的。

3、生殖毒性：用雌、雄大鼠进行生育力和一般生殖行为的研究。对雌、雄大鼠每日静脉注射0、0.375，0.75及1.5mmol/kg的钆贝葡胺，雄性大鼠于交配前60天开始连续给药，直到交配期结束；雌性大鼠则从交配前14天开始连续给药，直到妊娠期结束，50%的雌鼠还要持续到哺乳期的结束。在整个生殖周期（交配期前、交配期、妊娠期和哺乳期），雌、雄大鼠没有出现亲体毒性。各试验组F0和F1代的交配指标和生育力指标都比较接近。所有给药组中均未出现胚胎毒性。无毒性作用的剂量设在0.75mmol/kg/日。然而，在重复每日给药的试验兔中，有1例骨骼异常和2例内脏畸形的报导。

4、遗传毒性：在所进行的体内、体外试验中均未发现钆贝葡胺具有致突变效应。

5、致癌性：由于钆贝葡胺为单次给药，且不具有诱变潜力，故未进行致癌性研究。

1、精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取钆贝葡胺对照品适量，加甲醇-水（9：1）溶解并稀释制成每1ml中约含钆贝葡胺53mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液（50：35：15）为展开剂，展开后，晾干，喷以磷钼酸溶液（取磷钼酸1g，加乙醇20ml使溶解，滤过，即得），在180℃加热15分钟。供试品溶液所显两个主斑点的位置和颜色应与对照品溶液相应两主斑点的位置和颜色相同。

2、在钆贝酸含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品，用衰减全反射法（ATR）测定，记录2000-800/cm的红外光谱图，本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

4、取本品适量，加甲醇稀释，减压干燥后，照红外分光光度法（通则0402），记录2000-800/cm的红外光吸收图谱，应与对照品的图谱一致。

以上（3)、（4)两项可选做一项。

1、pH值：应为6.5-7.3（通则0631）。

2、澄清度与颜色：本品应澄清无色。如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更深；如显色，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在450nm的波长处测定吸光度，不得过0.025。

3、游离酸和游离钆：精密量取本品2ml，加醋酸盐缓冲液（pH5.8）（取冰醋酸5.75ml，加水800ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.8，用水稀释至1000ml）50ml与0.03%二甲酚橙指示液[以醋酸盐缓冲液（pH5.8）为溶剂]1ml。溶液若显黄色，用氯化钆滴定液（0.001lmol/L）滴定至溶液显紫色。每1ml氯化钆滴定液（0.001mol/L）相当于0.513mg的游离酸。本品含游离酸不得过钆贝葡胺标示量的0.2%；溶液若显紫色，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001mol/L）滴定至溶液显黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001md/L）相当于0.157mg的游离钆。本品含游离钆不得过钆贝葡胺标示量的0.002%。

4、有关物质：精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另分别精密称取杂质I单葡甲胺盐、杂质II、丙酮酸钠与苯甲醇对照品各适量，加水制成每1ml中分别含杂质10.26mg（杂质I单葡甲胺盐与杂质I的换算因子为0.715）、杂质II0.2mg、丙酮酸0.1mg（丙酮酸与丙酮酸钠的换算因子为0.8）与苯甲醇0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照髙效液相色谱法（通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠21.5g，乙二胺四醋酸二钠15mg，四己基硫酸氢铵1.35g，加水700ml溶解）-乙腈（70：30）（用磷酸调节pH值至5.0）为流动相，柱温为451，检测波长为210mm。杂质I峰与杂质II峰的分离度应不小于2，杂质II峰与丙酮酸峰的分离度应不小于3，丙酮酸峰与苯甲醇峰的分离度应不小于5。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显与对照品溶液中杂质I、杂质II、丙酮酸或苯甲醇峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质I不得过钆贝葡胺标示量0.5%，杂质II不得过钆贝葡胺标示量的0.4%，丙酮酸不得过钆贝葡胺标示量的0.2%，苯甲醇不得过钆贝葡胺标示量的0.2%；如显其他杂质峰，以杂质II为对照品按外标法以峰面积计算，均不得过钆贝葡胺标示量的0.1%；杂质总量不得过钆贝葡胺标示量的1.3%。

5、重金属：精密量取本品适量（相当于钆贝葡胺1.0g），蒸干，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

6、细菌内毒素：取本品，依法检査（通则1143），每1ml中含内毒素的量应小于1.0EU。

7、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、钆贝酸：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以辛胺溶液（取辛胺1g，加水730ml溶解）-乙腈（73：27，用磷酸调节pH值至6.0）为流动相；柱温为50°C；检测波长为210nm。理论板数按钆贝酸峰计算不低于1000。

（2）测定法：精密量取本品2ml，置500ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取钆贝葡胺对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含钆贝酸0.13mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2、葡甲胺：精密量取本品适量，用水稀释制成每1ml中含葡甲胺19.5mg的溶液，照旋光度测定法（通则0621），在365nm测定旋光度，按葡甲胺的比旋度为-74.65°，计算本品中C₇H₁₇NO₅的含量。