曲格列汀

曲格列汀，西药名。常用剂型为片剂。为降糖药。用于2型糖尿病。

本品主要成分为曲格列汀。

琥珀酸曲格列汀片：白色至类白色片。

本品用于2型糖尿病。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

琥珀酸曲格列汀片：

通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。

1、在中度肾功能损害患者中，排泄延迟可导致本品的血药浓度上升。给药量酌减。

2、本品为每周服用1次药物，应在每周的同一天服用。

3、本品忘记服用时，在注意到这点时按规定剂量服用，之后在每周的同一天服用。

琥珀酸曲格列汀片：（1）50mg；（2）100mg。

密封保存。

审批时的国内临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

1、因为有发生低血糖（≥0.1%且<5%）的可能，用药时应充分观察患者状况。与其他DPP4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外，本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷醵抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖。

2、严重不良反应（同类药物）：

（1）因为有可能出现急性胰腺炎，应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。

（2）因为有可能发生肠梗阻，应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。

（3）其他不良反应发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。

1、严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、Ⅰ型糖尿病患者。

2、严重感染、手术前后、严重创伤患者。

3、严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者。

4、对本品的成份有过敏史的患者。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1、以下患者慎用：

（1）中度肾功能损害患者。

（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者。

（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全。

（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态。

（5）激烈肌肉运动。

（6）饮酒过量者。

2、重要的注意事项：

（1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药勿或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。

（2）本品为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。

（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常，尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。

（4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。

（5）本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品2-3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。

（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。

（7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。

（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。

（9）本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。【尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘。】

（2）哺乳期妇女应避免使用本品，不可避免时应停止哺乳。【在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中。】

4、儿童用药：尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性（无使用经验）。

5、药物过量：药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品100mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。

1、血药浓度：

（1）单次给药：8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示，给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/mL。

（2）重复给药：9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg，3日后，连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100ng时，给药第1天的Cmax及AUCo-inf分别为544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng·h/mL，给药第14天的Cmax及AUCo-tau平均值（标准偏差）分别为602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng·h/ml。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

（3）饮食的影响：12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmx及AUC分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%。

2、蛋白结合率：体外添加¹⁴C曲格列汀血浆浓度为01-10ug/mL时，蛋白结合率为22.1-27.6%。

3、代谢：

（1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物MI。应注意，人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。

（2）体外，曲格列汀对CYP3A45显示出较弱的抑制作用（直接抑制作用IC₅₀值：100μmolL以上；代谢衍生抑制作用IC₅₀值：12μmolL（1-羟基咪达唑仑活性）及28μmol/L（6β-羟基睾酮活性），对CYPA2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。

4、排泄：

（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时，用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。

（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用（IC₅₀值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用（IC₅₀值：55.9μmolL）。

5、肾功能损害时的药代动力学（国外资料）：

肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUCo-tlqc及Cmax，与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比，轻度肾功能损害患者（Ccr=5080mL/min，6例）增加57%和36.3%，中度肾功能损害患者（Ccr-30-50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，严重肾功能损害患者（Ccr<30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期肾功能衰竭患者（6例）分别增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的92%。

1、对DPP-4的抑制作用：

（1）体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC₅₀值：4.2nmol/L）。此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制，在体外相同条件下比较了两者的IC₅₀值（nmoL），分别为1.3及5.3。

（2）以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后次给药7日后的DPP4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为74%。

2、增加活性GLP1浓度：以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。

3、糖耐量改善作用：禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病NSTz-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验，观察到糖耐量改善作用。