纳武利尤单抗

纳武利尤单抗，西药名。常用剂型为注射剂。本品适用于符合用药条件的非小细胞肺癌（NSCLC）、恶性胸膜间皮瘤（MPM）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、尿路上皮癌（UC）、食管癌、胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC，GEJC或EAC）、结直肠癌（CRC）。

活性成份：纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4亚型）。

辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

纳武利尤单抗注射液：澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

1、非小细胞肺癌（NSCLC）

·本品联合含铂双药化疗适用于新辅助治疗可切除的（肿瘤直径≥4cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

·本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2、恶性胸膜间皮瘤（MPM）

·本品联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

该适应症是基于CheckMate743临床研究中非上皮样恶性胸膜间皮瘤受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益。

3、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）

·本品单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。

该适应症是基于CheckMate141临床研究中PD-L1阳性头颈部鳞癌受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益。

4、尿路上皮癌（UC）

·本品单药适用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗。

·本品联合顺铂及吉西他滨用于不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗。

5、食管癌

·本品可用于经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗。

·本品联合含氟嘧啶类和铂类化疗用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。

6、胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC，GEJC或EAC）

·本品联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。

·本品可用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

7、结直肠癌（CRC）

·本品联合伊匹木单抗适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。

头颈部鳞状细胞癌患者使用本品须PD-L1阳性，推荐单药剂量为3mg/kg或固定剂量240mg每2周一次或480mg每4周一次，仅供静脉注射，30分钟输注完，可用专用溶液或稀释后输注，总输注量不超160mL。

1、患者选择

头颈部鳞状细胞癌患者使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的PD-L1阳性评估结果。

2、推荐剂量

本品单药治疗

本品推荐剂量为3mg/kg，或固定剂量240mg每2周一次或480mg每4周一次，具体视适应症而定。具体详见说明书。

3、给药方法

本品仅供静脉注射使用。在30分钟时间静脉输注本品（推荐剂量和输注时间参见【用法用量】推荐剂量和输注时间）。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热原、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2-1.2μm）。

本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

本品可采用10mg/mL溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液（9mg/mL，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50mg/mL，5%）稀释，浓度可低至1mg/mL。总输注量不得超过160mL。

纳武利尤单抗注射液：

（1）40mg/4ml（10mg/ml）。

（2）100mg/10ml（10mg/ml）。

（3）120mg/12ml（10mg/ml）。

1、未开封：2-8℃避光贮存，不可冷冻。

2、开封后：按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。

3、配制后：溶液按照微生物学观点应立即使用药品。如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2-8℃避光可保存24小时，20-25°C室内光照下最多保存8小时（8小时包括给药时间）。

纳武利尤单抗注射液：

进口药品注册标准：JS20240046。

40mg/4ml（10mg/ml）：国药准字SJ20180014。

100mg/10ml（10mg/ml）：国药准字SJ20180015。

120mg/12ml（10mg/ml）：国药准字SJ20245001。

本品不良反应多样，单药治疗最常见有疲乏、肌肉骨骼痛等，还涉及感染、肿瘤、血液、免疫等多系统。

1、本品单药治疗

安全性特征总结：

最常见的不良反应（≥10%）为疲乏（43%）、肌肉骨骼痛（27%）、腹泻（25%）、皮疹（24%）、恶心（22%）、咳嗽（21%）、瘙痒（19%）、食欲下降（17%）、便秘（16%）、关节痛（16%）、腹痛（15%）、呼吸困难（15%）、上呼吸道感染（14%）、呕吐（13%）、发热（13%）、贫血（13%）、头痛（12%）。大多数不良反应为轻至中度（1 级或 2 级）。

2、不良反应汇总表：

纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应：

（1）感染及侵染：

十分常见：上呼吸道感染。

常见：感染性肺炎、支气管炎。

（2）良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：

罕见：组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi淋巴结炎）。

（3）血液及淋巴系统疾病：

偶见：嗜酸性粒细胞增多症。

（4）免疫系统疾病：

常见：输液相关反应（包括细胞因子释放综合征）、超敏反应（包括速发严重过敏反应）。

偶见 ：结节病。

（5）内分泌疾病：

常见：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进。

偶见：肾上腺机能不全、垂体功能减退、垂体炎、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺炎。

（6）代谢及营养类疾病：

十分常见：食欲下降。

常见：脱水。

偶见：代谢性酸中毒。

（7）肝胆系统疾病：

偶见：肝炎。

罕见：胆汁淤积。

（8）神经系统疾病：

十分常见：头痛。

常见：周围神经病变、头晕。

偶见：多发性神经病变、自身免疫性神经病变（包括面部和外展神经麻痹）。

罕见：格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、肌无力综合征、脑炎。

不详： 脊髓炎（包括横贯性脊髓炎） 。

（9）眼科疾病：

常见：视力模糊、干眼。

偶见：葡萄膜炎。

（10）心脏疾病：

常见：心动过速。

偶见：心律失常（包括室性心律失常）、心肌炎 、房颤、心包疾病。

（11）血管疾病：

常见：高血压。

偶见：脉管炎。

（12）呼吸系统、胸及纵膈疾病

十分常见：呼吸困难、咳嗽。

常见：非感染性肺炎、胸腔积液。

偶见：肺浸润。

（13）胃肠系统疾病：

十分常见：腹泻、恶心、便秘、呕吐。

常见：结肠炎、口腔黏膜炎、口干。

偶见：胰腺炎、胃炎。

罕见：十二指肠溃疡。

（14）皮肤及皮下组织类疾病：

十分常见：皮疹、瘙痒。

常见：白癜风、皮肤干燥、红斑、脱发。

偶见：多形性红斑、银屑病、酒糟鼻、荨麻疹。

罕见：中毒性表皮坏死松解症 (TEN）、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）。

（15）肌肉骨骼及结缔组织疾病：

十分常见：肌肉骨骼痛、关节痛。

常见：关节炎。

偶见：风湿性多肌痛、肌炎（包括多发性肌炎）。

罕见：肌痛、横纹肌溶解 、干燥综合征（Sjogren’s syndrome）。

（16）肾脏及泌尿系统疾病：

常见：肾功能衰竭（包括急性肾损伤）。

罕见：肾小管间质性肾炎。

（17）全身性疾病及给药部位各种反应：

十分常见：疲乏、发热。

常见：疼痛、胸痛、水肿（包括外周性水肿）。

（18）各类检查：

常见：体重下降。

本品联合其他药物及与化疗联合治疗的详细不良反应信息参见药品说明书。

对活性成份或任何辅料存在超敏反应的患者禁用。

1、纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。

2、其他相互作用形式：

全身性免疫抑制：因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

当纳武利尤单抗与其他药物联合治疗时，请在开始治疗前查阅所联用药品的产品说明书。相比纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时，免疫相关性不良反应的发生率更高。因此，除特别说明外，以下免疫相关不良反应指南适用于联合用药中的纳武利尤单抗成分。多数免疫相关性不良反应经过适当的治疗后（包括给予皮质类固醇和治疗调整）可改善或缓解（参见【用法用量】）。

影响身体多个系统的免疫相关不良反应可能同时发生。

联合治疗时也报告过心脏和肺不良事件（包括肺栓塞）。应持续监测患者的心肺不良反应，并在治疗前以及治疗过程中定期监测提示电解质紊乱和脱水的临床症状、体征和实验室异常。若出现危及生命或复发性重度心肺不良反应，应停止纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗（参见【用法用量】）。

应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗期间或治疗停止后的任何时间发生。

对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。

在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。

若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

1、免疫相关性肺炎

已经在纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。

对于3级或4级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，应按照2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于2级（症状性）肺炎，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，按照1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

2、免疫相关性结肠炎

已经在纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到重度腹泻或结肠炎（参见【不良反应】）。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。皮质类固醇难治性免疫相关结肠炎患者中已有报道巨细胞病毒（CMV）感染/再激活。应当排除腹泻的感染性病因和其他病因，因此必须进行适当的实验室检查和其他检查。如果确诊为皮质类固醇难治性免疫相关结肠炎，应考虑在皮质类固醇治疗中添加替代免疫抑制剂或替代皮质类固醇治疗。应在出现腹泻或结肠炎时进行粪便感染检查（包括CMV、其他病毒病因学、培养物、艰难梭菌、寄生虫或虫卵），以排除感染或其他病因。

对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于3级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗单药治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗单药治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗单药治疗。若在纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到3级腹泻或结肠炎，需要永久停用并按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于2级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

3、免疫相关性肝炎

已经在纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到重度肝炎（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。

对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，应按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

4、免疫相关性肾炎或肾功能障碍

已经在纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。

对于4级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，并按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于2级或3级血清肌酐升高，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

5、免疫相关性内分泌系统疾病

已经在纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全）、垂体炎（包括垂体功能减退）、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒（参见【不良反应】）。

应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变（治疗开始时、治疗过程中定期以及临床评估提示需要时）。患者可能出现疲乏、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。

对于有症状性甲状腺功能减退症，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，应根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性甲状腺功能亢进症，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的（4级）甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇替代治疗。对于重度（3级）或危及生命（4级）的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。

对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，并根据需要开始激素替代治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。对于危及生命的（4级）垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。

对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的（4级）糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

6、免疫相关性皮肤不良反应

在纳武利尤单抗治疗和纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗中观察到严重皮疹，纳武利尤单抗单药治疗中该事件较为少见。若出现3级皮疹，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。

已经观察到罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SJS或TEN的症状或体征，应停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在纳武利尤单抗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。

7、其他免疫相关性不良反应

在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1%的纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变（包括面部和外展神经麻痹）、格林-巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome）、重症肌无力、肌无力综合征、无菌性脑膜炎、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎、横纹肌溶解症和脊髓炎。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）和甲状旁腺功能减退的病例报告。

对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合临床使用中已有肌肉毒性（肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症）的报告，有些出现死亡结局。如果患者出现肌肉毒性的体征和症状，应实施密切监测，并应立即将患者转诊给专科医生进行评估和治疗。根据肌肉毒性的严重程度，应暂停或停用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（参见【用法用量】），并进行适当的治疗。

应对心肌炎的诊断保持高度警觉。对有心脏或心肺症状的患者应给予评估。如果疑似出现心肌炎，应立即开始类固醇治疗（强的松1-2mg/kg/天或甲泼尼龙1-2mg/kg/天），并立即进行心内科会诊以及临床指南指导下的诊断检查一旦确诊后，应暂停使用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。对于3级心肌炎，应永久停用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（参见治疗调整方案）。

上市后接受PD-1抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。

对于既往接受过异体干细胞移植并随后接受PD-1/PD-L1抑制剂的cHL患者，在上市后报道了快速发作和严重的移植物抗宿主病（GVHD），其中一些具有致命的结果（参见“【不良反应】上市后经验”）。

在纳武利尤单抗单药治疗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗中均观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。当纳武利尤单抗作为单药治疗或与伊匹木单抗联合给药时，应谨慎使用。如果确诊为HLH，应停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，并开始HLH治疗。

8、输液反应

已经在纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗临床试验中观察到重度输液反应（参见【不良反应】）。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。

9、疾病特异性注意事项

非小细胞肺癌

新辅助治疗NSCLC

基线体质状况评分≥2、有自身免疫性疾病、有症状的间质性肺病、需要接受全身性免疫抑制剂治疗的情况、不可切除的或转移性疾病、既往接受过针对可切除疾病的抗癌治疗或者已知EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者，在可切除的NSCLC的新辅助治疗的关键性研究中被排除入组。因无相关数据，该类人群应在认真衡量个体可能的获益/风险后谨慎使用纳武利尤单抗联合铂类药物化疗。

接受化疗后治疗NSCLC

基线体质状况评分≥2、有活动性脑转移或自身免疫性疾病、症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在NSCLC临床试验之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。

胃/胃食管连接部腺癌

ECOG体质状况评分≥2或KPS<70%，患有自身免疫性疾病、活动性脑转移（或软脑膜转移）、憩室炎、症状性胃肠溃疡、需要治疗的腹水或既往接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在研究之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。

恶性胸膜间皮瘤

患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移（除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前3个月内无进展）的患者被排除在一线治疗MPM的关键试验之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。

胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌

胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的临床研究中排除了已知人表皮生长因子受体2（HER2）阳性，基线体能评分≥2且存在未经治疗的中枢神经系统转移的患者。在缺乏数据的情况下，在这些人群中，应仔细考虑个体潜在的获益/风险，之后谨慎使用纳武利尤单抗与化疗联合治疗。

食管或胃食管连接部癌的辅助治疗

术前未接受同步放化疗（CRT），存在IV期可切除疾病、自身免疫性疾病、需要使用皮质类固醇（>10mg/天强的松或当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何疾病的患者均从食管和胃食管连接部癌的临床研究中排除。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。

食管鳞状细胞癌

基线体能状态评分≥2、存在任何并发脑转移史、患有活动性自身免疫性疾病、患有需要全身免疫抑制的医学病症或由于肿瘤明显侵袭食管肿瘤邻近器官而导致出血或瘘风险较高的患者被排除在一线治疗ESCC的临床试验之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗与化疗联合治疗。

尿路上皮癌

晚期尿路上皮癌的治疗

基线体能评分≥2、患有任何活动性脑转移或软脑膜转移、活动性自身免疫性疾病或患有需要全身免疫抑制的医学病症的患者被排除在尿路上皮癌临床试验之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗治疗。

尿路上皮癌辅助治疗

基线体能评分≥2（基线体能状态评分为2、未接受基于顺铂的新辅助化疗且被认为不适合接受顺铂辅助化疗的患者除外）、有术后疾病证据、活动性自身免疫性疾病、或需要全身免疫抑制的医学病症的患者从尿路上皮癌辅助治疗临床试验中排除。在缺乏数据的情况下，在这些人群中，应仔细考虑个体潜在的获益/风险，之后谨慎使用纳武利尤单抗治疗。

MSI-H或dMMR结直肠癌

在MSI-H或dMMR转移性CRC临床试验中排除基线体能评分≥2、有活动性脑转移或软脑膜转移、活动性自身免疫性疾病或需要系统性免疫抑制剂治疗的患者。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗。

10、药物类特异性警告和注意事项

在沙利度胺类似物联合地塞米松用药方案中加入PD-1阻断抗体时，多发性骨髓瘤[未获批准的适应症]患者的死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的随机临床试验中，向沙利度胺类似物联合地塞米松的给药方案（该方案未使用PD-1阻断抗体）中添加PD-1阻断抗体（包括纳武利尤单抗），结果显示死亡率增加。在对照临床试验之外，不建议在沙利度胺类似物联合地塞米松的方案基础上再联合PD-1阻断抗体用于多发性骨髓瘤患者的治疗。

11、控制钠摄入的患者

本品每毫升含0.1mmol（或2.5mg）钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。

12、对驾驶和操作机器能力的影响

基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲乏等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。

13、配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

若内包装瓶密封破损或缺失，请勿使用。

1、妊娠：

尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。动物研究已经显示具有胚胎胎儿毒性。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，而纳武利尤单抗是一种IgG4；所以，纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少5个月内采用有效避孕措施。

2、哺乳：

尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。由于许多药品（包括抗体）会在人乳中分泌，因此，无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。

3、生育力：

尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此，纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。

尚未确立本品在18岁以下儿童中的安全性和疗效。

老年患者（≥65岁）无需调整剂量。在老年患者（≥65岁）和年轻患者（<65岁）间，未报告安全性或疗效总体上存在差异。来自75岁或以上NSCLC和SCCHN患者的数据有限，无法就该人群得出相关结论。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

1、全球患者数据：

（1）纳武利尤单抗的药代动力学（PK）特征在0.1至10mg/kg的剂量范围内呈线性。根据群体PK分析，几何平均清除率（CL）、几何平均稳态分布容积（Vss）和几何平均消除半衰期（t_1/2）分别为7.91ml/h（46%）、6.6L（24.4%）和25天（55.4%）。

（2）尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。作为一种完全人IgG4单克隆抗体，预期纳武利尤单抗采用与内源性IgG相同的方式，通过代谢途径被降解成小肽和氨基酸。

2、特殊人群：

群体PK分析表明，基于年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤，纳武利尤单抗的清除率无差异。虽然ECOG状态、基线肾小球滤过率（GFR）、白蛋白和体重对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。

3、肾损伤：

在群体PK分析中，通过与肾功能正常患者相比较（GFR≥90ml/min/1.73m²；n=1354），评估了轻度（GFR<90和≥60ml/min/1.73m²；n=1399）、中度（GFR<60和≥30ml/min/1.73m²；n=651）或重度（GFR<30和≥15ml/min/1.73m²；n=6时）肾损伤对纳武利尤单抗清除率的影响。轻度或中度肾损伤患者和肾功能正常患者之间纳武利尤单抗的清除率没有临床重要差异。重度肾损伤患者的数据有限，无法得出该人群的结论。

4、肝损伤：

在群体PK分析中，通过将不同肿瘤类型（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤）的轻度肝损伤患者（总胆红素>1.0至1.5倍ULN或AST>ULN，n=351）和中度肝损伤患者（总胆红素>1.5至3倍ULN和任何AST，n=10）与肝功能正常患者（总胆红素和AST≤ULN，n=3096）进行比较，评估了肝损伤对纳武利尤单抗清除率的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常患者之间纳武利尤单抗的清除率没有临床相关差异。在肝癌（轻度肝损伤：n=152；中度肝损伤：n=13）患者中观察到相似结果。尚未在重度肝损伤患者（总胆红素>3倍ULN和任何AST）中开展纳武利尤单抗研究。

5、中国患者数据：

在一项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的1/2期研究（CA209077,n=35,剂量为3mg/kg和240mgQ2W）以及一项既往经过治疗的NSCLC患者3期研究（CA209078，n=272，剂量为3mg/kg）中评估了中国患者使用纳武利尤单抗的群体药代动力学。还采用非房室分析方法对CA209077研究数据进行了纳武利尤单抗的药代动力学评估。中国患者使用纳武利尤单抗的固有药代动力学特征与从非中国亚洲患者以及非亚洲患者观察到的相似。未观察到纳武利尤单抗药代动力学的种族差异。

T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PDL2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。

1、生殖毒性：

PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食蟹猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗2次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率，纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量3mg/kg时暴露量的9-42倍（以AUC计）。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔（给药组18/32，溶媒对照组11/16）未见明显致畸作用，从出生到6个月，给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在1个月和3个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

2、其他毒性：

在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。