多替拉韦钠分散片

多替拉韦钠分散片，西药名。抗病毒药。本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人、青少年和年龄≥4周且体重至少3公斤的儿童患者。

本品活性成份为多替拉韦钠。 

辅料：甘露醇，微晶纤维素，聚维酮 K29/32，羧甲淀粉钠，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物，交联聚维酮，硫酸钙，硬脂富马酸钠，三氯蔗糖，草莓奶油香精；薄膜包衣剂包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇 400。

本品为白色双面凸起的圆形薄膜衣片，一面刻有“SV H7S”，另一面刻有“5”字样，除去包衣后显白色或类白色。

本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人、青少年和年龄≥4周且体重至少3公斤的儿童患者。

本品应该由具有治疗HIV感染经验的医生进行处方。

1、剂量

（1）成人：

①感染HIV-1且未被确诊对整合酶抑制剂耐药或临床推断对整合酶抑制剂不耐药的患者

本品的推荐剂量为30mg（6片），口服，每日一次。

当与某些药物（例如依非韦仑、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联用时，本品应按每日两次给药。

②感染HIV-1且被确诊或临床推断对整合酶抑制剂耐药的患者

本品的推荐剂量为30mg（6片），每日两次。

建模表明，对于存在耐药史（包括Q148+≥2G140A/C/S、E138A/K/T、L74I继发突变），治疗选择有限（少于2种活性药物）的晚期多重耐药的患者，可考虑增加剂量。

应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法。

（2）年龄≥4周且体重至少3公斤的青少年、儿童、婴幼儿患者

①对整合酶类抑制剂不耐药的HIV-1患者

根据体重和年龄确定多替拉韦的推荐剂量

3kg至小于6kg：5mg，每日一次。

6kg至小于10kg，<6个月，10mg，每日一次。≥6个月，15mg，每日一次。

10kg至小于14kg：20mg，每日一次。

14kg至小于20kg：25mg，每日一次。

20kg或以上：30mg，每日一次。

或者，若优选该剂量水平，可将剂量平均分为2次进行用药，早晚各一次

用于儿童的分散片备选剂量方案

6kg至小于10kg：<6个月，5mg，每日两次。≥6个月，10mg，每日两次。

10kg至小于14kg：10mg，每日两次。

14kg至小于20kg：15mg，每日两次。

20kg或以上：15mg，每日两次。

②对整合酶类抑制剂耐药的HIV-1患者

没有足够的数据推荐本品在整合酶抑制剂耐药青少年、儿童和婴幼儿中的剂量。

2、薄膜包衣片

本品作为一种分散片，供体重至少为3公斤的4周龄及4周龄以上患者用药，或者供不适于接受薄膜包衣片的患者用药。本品也可作为一种薄膜包衣片，供体重至少为14公斤的6岁及6岁以上患者用药。患者可在分散片和薄膜包衣片间进行转换治疗。但分散片和薄膜包衣片的生物利用度不具有可比性，因此不能以mg/mg为单位进行互换。例如，分散片的推荐成人剂量为30mg，而薄膜包衣片为50mg。在分散片和薄膜包衣片之间进行转换用药的患者应遵循该制剂的具体给药建议。

3、漏服药物

如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在4小时之后。如果下一次服药时间在4小时内，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。

4、老年人

65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同。

5、肾损害

轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）<30mL/分，没有接受透析）肾损害的患者不需要调整剂量。尚无关于接受透析受试者的数据，但预计在此人群中药代动力学无差异。

6、肝损害

在轻度或中度肝损害（Child-PughA或B级）的患者中不需要调整剂量。尚无关于重度肝损害患者（Child-PughC级）的数据；因此在这些患者中必须慎用本品。

7、儿童人群

尚未确定本品在4周龄以下或体重低于3公斤的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。

8、给药方法

口服。

饭前饭后服用本品均可。存在整合酶类耐药的情况下，首选餐后服用本品，以增强暴露（尤其是伴随Q148突变的患者）。分散片可分散在饮用水中，或用饮用水整片吞服。

分散时，水量将取决于处方的药片数量。在服用前，应保证药品完全分散。但是，不应咀嚼、分割或碾碎分散片。必须在制备后30min内进行药物给药。如果已超过30min，则应冲掉所有药物，并配制新的给药溶液。

为了降低窒息风险，患者如需将药片整片吞服，则每次不可吞服超过1片。

5mg（按C₂₀H₁₉F₂N₃O₅计）。

密封，不超过30℃保存。

本品应存储于原包装中。不要取出干燥剂。

一、安全性特征总结

在个体患者中观察到的最严重不良反应为超敏反应，包括皮疹和重度肝脏反应（见【注意事项】）。最常见的治疗中出现的不良反应为恶心（13%）、腹泻（18%）和头痛（13%）。

二、不良反应列表

按身体系统、器官分类和绝对频率列出至少可能与多替拉韦相关的不良反应。将频率定义为：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100且<1/10），不常见（≥1/1000且<1/100），罕见（≥1/10000和<1/1000）和非常罕见（<1/10000）。

不良反应列表

1、免疫系统病症：不常见超敏反应、免疫重建炎性综合征。

2、精神病症：

常见失眠、异常做梦、抑郁、焦虑。

不常见惊恐发作、自杀想法或自杀企图（主要发生于有抑郁症或其他精神疾病史的患者）。

3、神经系统病症：非常常见头痛。常见头晕。

4、胃肠道病症：非常常见恶心、腹泻。常见呕吐、胃肠胀气、上腹部疼痛、腹痛、腹部不适。

5、肝胆病症：不常见肝炎。罕见急性肝衰竭、胆红素升高。

6、皮肤和皮下组织病症：常见皮疹、瘙痒。

7、肌肉骨骼及结缔组织疾病：不常见关节痛。不常见肌痛。

8、全身性疾病和给药部位各种反应：常见疲乏。

9、各类检查：常见丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。不常见体重增加。

在未接受过治疗、接受过治疗（且未接受过整合酶治疗）和整合酶耐药的患者群体中的安全性相似。

三、实验室生物化学变化

在本品治疗的第一周发生血清肌酐增加，在48周内维持稳定。在之前未接受过治疗的患者中观察到从基线到治疗48周之后，平均变化为9.96μmol/L（范围：-53μmol/L至54.8μmol/L）。肌酐的增加与背景NRTI相当，且与接受过治疗的患者相似。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，因此认为没有临床意义。

在多替拉韦和拉替拉韦（而不是依非韦伦）组中观察到总胆红素（无显性黄疸）小幅增加。由于这些变化似乎反映多替拉韦和间接胆红素对共同清除途径尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的竞争，因此认为没有临床意义。

无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高主要与运动相关，这在多替拉韦治疗中也有所报道。

四、代谢参数

抗逆转录病毒治疗期间，体重、血脂和血糖水平可能升高。

五、儿童人群

基于在172例婴儿患者中开展的正在进行的研究P1093（ING112578）和ODYSSEY（201296）的现有数据，接受推荐剂量分散片或薄膜包衣片每日一次治疗的儿童和青少年（≥4周龄，<18岁，体重至少为3公斤），不良反应类型没有超出在成人患者中观察到的不良反应。

六、合并感染乙肝或丙肝

在Ⅲ期研究中，纳入了基线肝功能检测值不超过正常范围上限（ULN）5倍、合并感染乙肝和/或丙肝的患者。合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，总体安全性特征与无乙肝或丙肝合并感染的患者中观察到的相似，但在所有的治疗组合并感染乙肝和/或丙肝的亚组中，AST和ALT异常的比率较高。肝生化值的升高与在多替拉韦治疗开始时合并感染乙肝和/或丙肝的一些患者中，特别是在停止抗乙肝治疗的患者中观察到的免疫重建炎性综合征一致。

1、禁止将多替拉韦与治疗窗窄的药物联合使用。这些药物为有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的底物，包括但不限于氨吡啶（也称为达伐吡啶，参见【药物相互作用】）。

2、已知对多替拉韦或对本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。

一、多替拉韦对其他药物药代动力学的影响

在体外，多替拉韦对细胞色素P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1或UGT2B7或转运P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、BSEP、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、OCT1、多重耐药蛋白（MRP）2或MRP4无直接抑制或只有微弱抑制（IC50>50μM）。在体外，多替拉韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在体内，多替拉韦对CYP3A4探针咪达唑仑无任何影响。基于这些数据，预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物（例如，逆转录酶和蛋白酶抑制剂：阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦）的药代动力学。

在药物相互作用研究中，多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义：替诺福韦、利托那韦、美沙酮、依非韦伦、洛匹那韦、阿扎那韦、达芦那韦、依曲韦林、福沙那韦、利匹韦林、波普瑞韦、特拉匹韦、达卡他韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。

在体外，多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2（OCT2）（IC50=1.93µM）、多药和毒素外排转运子（MATE）1（IC50=6.34µM）和MATE2-K（IC50=24.8µM）。鉴于多替拉韦的体内暴露水平，其在体内影响MATE2-K转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖OCT2或MATE1进行排泄的药物（例如氨吡啶[也称为达伐吡啶]、二甲双胍）血浆浓度。

在体外，多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白：有机阴离子转运蛋白（OAT）1（IC50=2.12µM）和OAT3（IC50=1.97µM）。然而，多替拉韦对OAT底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响，因此，其通过抑制OAT转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。

二、其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响

多替拉韦主要通过UGT1A1的代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物，因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。

多替拉韦和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的药物同时给药可增加多替拉韦的血浆浓度。

在体外，多替拉韦不是人有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3或OCT1的底物，因此仅作用于上述转运多肽的药物预计不会影响多替拉韦的血浆浓度。

依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦/利托那韦联用，都显著降低了多替拉韦的血浆浓度，因此需要把多替拉韦的剂量调整为50mg，每日两次。依曲韦林的影响可被合并使用CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻，且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。因此依曲韦林在与洛匹那韦/利托那韦、或达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂福沙那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度，但是无需调整多替拉韦的剂量。使用UGT1A1抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究，没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。替诺福韦、洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、特拉匹韦、泼尼松、利福布汀、达卡他韦和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响，因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。

特定药物相互作用详见药品说明书。

1、特别关注的整合酶抑制剂类耐药

存在整合酶抑制剂类耐药的情况下，决定使用多替拉韦时，应考虑在病毒株中突变的G140A/C/S、E138A/K/T、L74I发生Q148+>2次级突变时，多替拉韦的活性大幅下降。存在整合酶抑制剂类耐药的情况下，本品的有效程度尚未明确。

2、超敏反应

使用整合酶抑制剂，包括多替拉韦，曾报告过超敏反应，特征是皮疹、全身性表现，有时存在器官功能障碍，包括肝损伤。如出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿），应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后，如果未立即停止本品或其他可疑药物，可能导致危及生命的反应。

3、免疫重建炎性综合征

开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应，并导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始ART之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。相关例子为巨细胞病毒视网膜炎，全身和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎。所有炎性症状必须立刻评价，如有必要，采取治疗。曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和Guillain-Barré综合征），然而发作时间各不相同，有可能在治疗开始之后数月发生，有时可有非典型表现。

开始本品治疗时，在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，可观察到肝功能指标升高，这与免疫重建炎性综合征相符。建议对合并感染乙肝和/或丙肝的患者进行肝功能监测。对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时，应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意。

4、机会性感染

接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中，HIV感染无法治愈，仍可发生机会性感染或HIV感染的其它并发症。因此应当由对这些HIV相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。

5、感染的传播

虽然已证明采用抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低经性传播的风险，但不能排除残留风险，应根据国家指南采取防止传播的预防措施。

6、药物相互作用

在存在整合酶类耐药的情况下，应避免降低多替拉韦暴露量的因素。这包括与降低多替拉韦暴露量的药品（例如含镁/铝的抗酸剂、铁和钙补充剂、多维生素和诱导剂、依曲韦林（不含增强蛋白酶抑制剂）、替拉那韦/利托那韦、利福平、圣约翰草和某些抗癫痫药物）联合给药。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。在开始和停止多替拉韦和二甲双胍合并用药时，应考虑调整二甲双胍的剂量，从而维持血糖控制。二甲双胍经肾脏消除，因此当与多替拉韦联合治疗时，监测肾功能具有重要意义。这种联合用药可能增加中度肾损害（3a期肌酐清除率[CrCl]45-59mL/min）患者发生乳酸酸中毒的风险，建议谨慎使用。强烈建议考虑降低二甲双胍的剂量。

7、骨坏死

尽管存在多种病因（包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数），但在晚期HIV疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中，报告了骨坏死病例。如果出现关节痛和疼痛、关节僵直或行动困难，患者必须就诊。

8、体重和代谢参数

抗逆转录病毒治疗期间可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这种变化的部分原因可能与疾病控制和生活方式有关。对于血脂变化，有一些个例证据显示与治疗相关，而对于体重增加，并没有很强的证据显示其与特定的治疗有相关性。关于血脂和血糖监测，请参考既定的HIV治疗指南。应基于临床情况管理血脂异常。

9、两药治疗方案

（1）利匹韦林联合多替拉韦

利匹韦林联合多替拉韦的两药治疗方案仅适用于病毒抑制（HIV-1RNA<50c/mL），且对ART任一成分没有已知或可疑耐药性的HIV-1感染患者。

（2）拉米夫定联合多替拉韦

拉米夫定联合多替拉韦的两药治疗方案仅适用于对ART任一成分没有已知或可疑耐药性的HIV-1感染患者。

10、对驾驶和操作机器能力的影响

尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。然而，必须告知患者，在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。

1、生育力

尚无关于多替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。动物研究显示多替拉韦对雄性或雌性动物的生育力没有影响。应告知有生育能力的女性（WOCBP）使用多替拉韦的潜在神经管缺陷风险，并建议其采取有效避孕措施。建议在开始使用多替拉韦前进行妊娠检测。如果计划怀孕或在使用多替拉韦期间确诊为妊娠，并处于妊娠早期，则应与患者讨论继续使用多替拉韦与转为其他抗逆转录病毒治疗方案的风险和益处。

2、妊娠期

在博茨瓦纳开展的一项出生结局监测研究（正在进行中）的初步分析表明，与暴露于不含多替拉韦方案的母亲（0.11%）相比，在受孕时暴露于多替拉韦的母亲中，神经管缺陷的发生率（0.19%）增加，截至2020年4月，在这些母亲所产的3591个婴儿中，已报告了7例神经管缺陷。在一般人群中的神经管缺陷发生率为0.5-1例/1000活胎（0.05-0.1%）。由于大多数神经管缺陷见于胎儿发育的前4周内（末次月经后大约6周），该潜在风险将涉及受孕时和妊娠早期暴露于多替拉韦的女性。由于存在神经管缺陷的潜在风险，除非没有替代药物，否则在妊娠前三个月不应使用多替拉韦。

在妊娠妇女中，妊娠中期和妊娠晚期暴露1000例以上结局表明，无证据显示畸形和胎儿/新生儿不良影响的风险增加。只有当预期获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠中期和妊娠晚期使用多替拉韦。

迄今为止分析的来自其他来源的数据（包括抗逆转录病毒药物妊娠用药登记信息、临床试验和上市后数据）不足以解释多替拉韦造成神经管缺陷的风险。

在动物生殖毒性研究中未发现任何不良发育结局，包括神经管缺陷。在动物中显示多替拉韦可穿过胎盘。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害效应。

在抗逆转录病毒药物妊娠用药登记处（APR）中，已在超过600例女性中评价了多替拉韦在妊娠期间的使用情况（截至2019年7月）。APR的现有人体数据未显示多替拉韦的重大出生缺陷风险相比背景发生率增加。

多替拉韦可轻易穿过人体胎盘。在感染HIV的妊娠女性中，多替拉韦在胎儿脐带中的中位（范围）浓度是母体外周血药浓度的1.28倍（1.21-1.28）。

关于多替拉韦对新生儿影响的信息尚不够充分。

3、哺乳期

目前获得的动物毒理学数据显示，多替拉韦经乳汁分泌。在产后10天单次口服50mg/kg的哺乳期大鼠中，乳汁中可以检出多替拉韦，浓度通常高于血浓度。健康专家建议如可能，感染HIV的妇女不要母乳喂养她们的婴儿，以避免HIV的传播。在配方奶喂养不可行的情况下，在抗逆转录病毒治疗期间考虑母乳喂养时应遵循当地官方哺乳和治疗指南。

少量多替拉韦经乳汁分泌。在一项开放性随机研究中，感染HIV初治妊娠女性接受基于多替拉韦的治疗方案，治疗持续至产后两周，母乳中的多替拉韦浓度与母体血浆浓度的中位（范围）比值为0.033(0.021-0.050)。

尚未确定本品在4周以下或体重低于3公斤的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见【不良反应】、【药理毒理】、【药代动力学】，但未给出推荐剂量。

65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见【药代动力学】）。

1、症状和体征

目前关于多替拉韦用药过量的经验有限。单次给予较大剂量（健康受试者中最大250mg）的有限经验中，未发现已报告不良反应外的其它特定症状或体征。

2、治疗

对于本品药物过量，尚无已知的特异性治疗。如果发生药物过量，必须对患者进行监测，并按要求给予标准支持治疗。由于多替拉韦与血浆蛋白的结合率较高，因此透析不太可能大量清除体内的多替拉韦。

在健康和感染HIV的受试者中，多替拉韦的药代动力学相似。多替拉韦的PK变异性为低至中度。在健康受试者Ⅰ期研究中，AUC和Cmax的受试者间CVb%范围约为20%至40%，Cτ为30%至65%。在HIV感染的受试者中，多替拉韦的受试者间PK变异性高于健康受试者。受试者内变异性（CVw%）低于受试者间变异性。

分散片和薄膜包衣片的生物利用度不同。分散片的相对生物利用度约高于薄膜包衣片1.6倍。因此，30mg多替拉韦分散片（6片5mg的分散片）的暴露量与50mg多替拉韦薄膜包衣片的暴露量相似。同样，25mg多替拉韦分散片（5片5mg的分散片）的暴露量与40mg多替拉韦薄膜包衣片（4片10mg的薄膜包衣片）的暴露量类似。

1、吸收

口服给药之后，多替拉韦被快速吸收，在片剂给药之后，平均Tmax为2至3小时。多替拉韦的药代动力学线性取决于剂量和剂型。一般而言，在片剂口服给药之后，在2至100mg时，多替拉韦表现出非线性药代动力学，血浆暴露水平的增加比例小于剂量增加比例；但是在25mg至50mg之间，多替拉韦的暴露水平与剂量成比例。

饭前饭后服用多替拉韦均可。食物可增加多替拉韦的吸收程度并减慢吸收速率。多替拉韦的生物利用度取决于膳食含量：低、中和高脂肪膳食分别使多替拉韦的AUC_（0-∞）增加33%、41%和66%，使Cmax增加46%，52%和67%，并将Tmax从空腹状态下的2小时分别延长至3、4和5小时。在存在某些整合酶类耐药性的情况下，这些增加具有临床相关性。因此，建议具有整合酶类耐药性的HIV感染患者与食物同服本品。未对分散片进行正式的食物效应研究。然而，根据现有数据，预计分散片的食物效应不会比薄膜包衣片更高。

尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。

2、分布

根据体外数据，多替拉韦与人血浆蛋白高度结合（>99%）。根据群体药代动力学分析，HIV感染患者的表观分布容积为17L-20L。多替拉韦与血浆蛋白的结合不受浓度影响。全血与血浆的药物相关性放射性浓度比值在0.441至0.535之间，表明放射性与血细胞成分的结合程度极低。如中度肝损害受试者中所观察到的，在血清白蛋白水平较低（<35g/L）时，血浆中多替拉韦的未结合分数增加。

多替拉韦存在于脑脊髓液（CSF）中。在13例接受稳定多替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定治疗方案的初治受试者中，CSF中的多替拉韦浓度平均为18ng/mL（与未结合血浆浓度相当，且高于IC50）。

多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。宫颈阴道液体、宫颈组织和阴道组织中，AUC为稳态时相应血浆AUC的6%至10%。精液和直肠组织中的AUC分别为稳态时相应血浆AUC的7%和17%。

3、代谢

多替拉韦主要通过UGT1A1代谢，少量通过CYP3A代谢（在人体物质平衡研究中占总给药剂量的9.7%）。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型药的肾脏消除率很低（<剂量的1%）。总口服剂量的53%以原型通过粪便排泄。尚不清楚是否这全部或部分是由未吸收的药物或葡萄醛酸结合物的胆汁排泄所引起，葡萄糖醛酸结合物可在肠腔中进一步降解形成母体化合物。总口服剂量的32%通过尿液排泄，表现为多替拉韦的醚葡糖苷酸（总剂量的18.9%）、N-脱烷基化代谢物（总剂量的3.6%）和苄基碳氧化所形成的代谢物（总剂量的3.0%）。

4、消除

多替拉韦的消除半衰期约为14小时。根据群体药代动力学分析，HIV感染患者的表观口服清除率（CL/F）约为1L/h。

5、线性/非线性

多替拉韦药代动力学的线性取决于剂量和制剂。一般情况下，薄膜包衣片口服给药后，多替拉韦的药代动力学呈非线性，薄膜包衣片从2mg增加至100mg，血浆暴露量增加的比例低于剂量增加；然而，薄膜包衣片从25mg增加至50mg时，多替拉韦暴露量似乎与剂量增加成比例。与50mg薄膜包衣片每日一次相比，50mg薄膜包衣片每日两次，24小时内的暴露量大约增加一倍。

6、药代动力学/药效学关系

在一项随机、剂量范围探索试验中，接受多替拉韦单药治疗的HIV-1感染受试者（ING111521）表现出快速和剂量依赖性抗病毒活性，在第11天时，50mg薄膜包衣片剂量组HIV-1RNA平均下降2.5log10。50mg薄膜包衣片组末次给药后，这种抗病毒应答维持3-4天。

使用整合酶耐药患者临床研究的汇总数据建立的PK/PD模型表明，在整合酶耐药且因晚期多类耐药而治疗选择有限的患者中，将剂量从50mg薄膜包衣片每日两次增加至100mg薄膜包衣片每日两次，可增加多替拉韦的有效性。在Q148+≥2G140A/C/S、E138A/K/T、L74I继发突变的受试者中，预计第24周时缓解者（HIV-1RNA<50c/mL）的比例增加约4-18%。尽管这些模拟结果尚未在临床试验中得到证实，但在由于晚期多类耐药导致总体治疗选择受限的患者中，存在Q148+≥2G140A/C/S、E138A/K/T、L74I继发突变时，可考虑使用高剂量。尚无100mg薄膜包衣片每日两次剂量的安全性或疗效的临床数据。与阿扎那韦联合治疗可显著增加多替拉韦的暴露量，不应与该高剂量联合使用，因为尚未确立多替拉韦暴露量的安全性。

7、特殊患者人群

（1）儿童

在两项正在进行的研究（P1093/ING112578和ODYSSEY/201296）中，在HIV-1感染婴儿、年龄为≥4周龄至<18岁的儿童和青少年中评价了多替拉韦分散片和薄膜包衣片每日一次给药后多替拉韦的药代动力学。

（2）老年患者

使用感染HIV-1的成人数据开展了多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。

在>65岁的受试者中，多替拉韦的药代动力学数据有限。

（3）肾损害

多替拉韦的次要消除途径为原药形式经肾脏清除。在重度肾损害（CrCl<30mL/分）受试者的多替拉韦药代动力学研究中，没有观察到重度肾损害（CrCl<30mL/分）受试者和对应健康受试者之间的药代动力学差异有临床意义。肾损害患者不需要调整剂量。尚无关于透析患者的研究，但预计暴露水平无差异。

（4）肝损害

多替拉韦主要通过肝脏代谢和消除。在一项比较8例中度肝损害（Child-PughB类）与8例对应健康成人对照的研究中，在两组之间，多替拉韦50mg单次给药的暴露水平相似。轻度至中度肝损害的患者不需要调整剂量。尚未研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。

（5）药物代谢酶的多态性

尚无证据显示常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变会达到具有临床意义的程度。使用健康受试者临床研究采集的药物基因组学样本开展了一项荟萃分析，与携带UGT1A1正常代谢基因型的受试者相比（n=41），在携带多替拉韦弱代谢基因型的受试者中（n=7），多替拉韦的清除率低32%，AUC升高46%。CYP3A4、CYP3A5和NR1I2的多态性与多替拉韦的药代动力学差异无关。

（6）性别

基于健康受试者研究（男性n=17，女性n=24）中所获得的数据，在健康女性受试者中，多替拉韦暴露水平稍高于男性（-20%）。使用来自Ⅱb期和III期成人试验的汇总药代动力学数据开展了群体PK分析，结果显示性别对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。

（7）种族

使用来自Ⅱb期和Ⅲ期成人试验的汇总药代动力学数据开展了群体PK分析，结果显示种族对于多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。日本受试者单次口服多替拉韦后，药代动力学与西方（美国）受试者中观察到的结果相似。

（8）合并感染乙肝或丙肝

群体药代动力学分析显示，合并感染丙肝对于多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。关于合并感染乙肝的受试者，数据有限。

多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。使用纯化HIV1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的IC50为2.7nM和12.6nM。

1、遗传毒性

多替拉韦的Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，多替拉韦剂量达1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量比人最大推荐剂量（MRHD）下人体暴露量高约24倍。

妊娠大鼠于妊娠第6至17天或妊娠第6天至产后第20天、妊娠兔于妊娠第6至18天经口给予多替拉韦，剂量达1000mg/kg/天，未见胚胎-胎仔或围产期毒性。在器官发生期，多替拉韦在兔中的系统暴露量（AUC）低于MRHD下人体暴露量，在大鼠中约为MRHD下人体暴露量的27倍。大鼠围产期毒性试验中，在母体毒性剂量下，约MRHD下人体暴露量的27倍，子代哺乳期的体重下降。

哺乳期大鼠于哺乳期第10天单次经口给予多替拉韦50mg/kg，分泌进入乳汁的主要药物相关成分为多替拉韦，给药后8h其乳汁浓度高达母体血浆浓度的1.3倍。

3、致癌性

小鼠和大鼠2年致癌性试验中，小鼠最高剂量为500mg/kg，大鼠最高剂量为50mg/kg。最高剂量下，小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量（AUC）比MRHD下人体暴露量高约14倍。最高剂量下，大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加，该剂量下雄性和雌性动物的多替拉韦暴露量（AUC）分别比MRHD下人体暴露量高约10倍和15倍。