度伐利尤单抗注射液

度伐利尤单抗注射液，西药名。抗肿瘤药。本品适用于：（1）不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）：本品适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。该适应症是基于PACIFIC临床研究的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于PACIFIC-5试验证实本品在中国人群的临床获益。（2）广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）：本品联合依托泊苷和卡铂或顺铂，作为ES-SCLC成人患者的一线治疗。（3）局部晚期或转移性胆道癌（BTC）：本品联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌（BTC）成人患者的一线治疗。

1、活性成份：度伐利尤单抗。度伐利尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达制备的抗程序性死亡受体-配体1（PD-L1）人源化单克隆抗体（IgG1 κ型）。

辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、α，α-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水。

本品为澄清至乳浊，无色至微黄色液体。

本品适用于：

（1）不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）：本品适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。

该适应症是基于PACIFIC临床研究的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于PACIFIC-5试验证实本品在中国人群的临床获益。

（2）广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）：本品联合依托泊苷和卡铂或顺铂，作为ES-SCLC成人患者的一线治疗。

（3）局部晚期或转移性胆道癌（BTC）：本品联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌（BTC）成人患者的一线治疗。

一、推荐用法用量

度伐利尤单抗单药和度伐利尤单抗联合化疗给药的推荐剂量如下。

度伐利尤单抗的给药方式为静脉输注，输注时间需超过60分钟。

1、不可切除的Ⅲ期NSCLC：体重大于30kg的患者：10mg/kg每2周一次或1500mg每4周1次。体重在30kg或以下的患者：10mg/kg每2周1次。直至发生疾病进展，或出现不可耐受的毒性，或最多12个月。

2、ES-SCLC：1500mg联合化疗每3周（21天）1次，持续4个周期，继之以1500mg每4周1次作为单药治疗。直至发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3、BTC：体重≥30kg的患者：1500mg联合化疗，每3周（21天）一次，持续8个周期，随后1500mg单药治疗，每4周一次。体重<30kg的患者：20mg/kg联合化疗，每3周（21天）一次，持续8个周期，随后20mg/kg单药治疗，每4周一次。直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。

不建议剂量增加或减少。基于个体安全性和耐受性，可能需要暂停或终止给药。

免疫介导的不良反应的治疗指导原则详见说明书。

对于疑似免疫介导的不良反应，应进行充分评价，以确定病因或排除其他病因。应根据不良反应的严重度暂停本品给药并给予糖皮质激素。如免疫介导的不良反应恶化或未好转，考虑增加糖皮质激素剂量和/或使用其它全身性免疫抑制剂。免疫介导的不良反应好转至≤1级后，应开始逐渐降低糖皮质激素剂量并持续治疗至少1个月。本品暂停给药后，如果免疫介导的不良反应好转至≤1级，并且糖皮质激素剂量减少至≤10mg泼尼松或等效药物/天，则可在12周内重新开始本品治疗。对于复发性3级（重度）免疫介导的不良反应和任何4级（危及生命的）免疫介导的不良反应（激素替代治疗后得到控制的内分泌疾病除外），应永久终止本品治疗。

对于非免疫介导的不良反应，发生2级和3级不良反时考虑暂停本品治疗，直至不良反应恢复至≤1级或基线。发生4级不良反应（4级实验室异常除外，终止治疗的决定应基于伴随的临床体征/症状和临床判断）时，应终止本品治疗。

二、特殊人群

1、肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，不建议调整本品剂量。重度肾功能损害患者的数据有限，无法得出该人群的结论。

2、肝功能损害

对于轻度或中度肝功能损害患者，不建议调整本品剂量。重度肝功能损害患者的数据有限，无法得出适用于该人群的结论。

3、配制和给药

（1）配制

在溶液和容器允许的情况下，给药前目视检查制剂是否存在颗粒物和变色。如果观察到瓶内溶液混浊、变色或含可见异物，应丢弃。

请勿摇晃药瓶。

从本品药瓶中抽取所需体积，转移至含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的静脉输液袋中。通过轻轻翻转混合稀释溶液。不得摇动溶液。稀释溶液的最终浓度应在1mg/mL和15mg/mL之间。

丢弃部分使用或空的药瓶。

（2）输液的贮藏

本品不含防腐剂。

制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液，并且需要贮藏，则从药瓶刺穿到开始给药的总时间不应超过：

2°C-8°C冰箱中28天。

室温25°C下8小时。

请勿冷冻。

不得振荡。

（3）给药

输液采用带有无菌、低蛋白结合率的0.2或0.22微米管内滤器的静脉输液管输注，输注时间大于60分钟。

不得采用相同输液线与其他药物合并用药。

500mg/10mL；120mg/2.4mL。

于2℃-8°C下避光贮存。不得冷冻。不得振荡。

进口药品注册标准：JS20190002。

进口药品注册证号：S20190038，S20190039。

一、安全性特征总结

度伐利尤单抗单药治疗的安全性基于3006例多种类型肿瘤患者的汇总数据。度伐利尤单抗给药剂量为10mg/kg，每2周一次；或20mg/kg，每4周一次。最常见（>10%）不良反应包括咳嗽/咳痰（21.5%）、腹泻（16.3%）、皮疹（16.0%）、发热（13.8%）、各种上呼吸道感染（13.5%）、腹痛（12.7%）、瘙痒症（10.8%）和甲状腺功能减退症（10.1%）。

最常见（>1%）的3-4级不良反应为感染性肺炎（3.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升高（2.3%）和腹痛（1.8%）。

度伐利尤单抗联合化疗的安全性是基于2项研究（TOPAZ-1和CASPIAN）中603例患者的汇总数据。最常见（>10%）的不良反应为中性粒细胞减少症（53.1%）、贫血（43.9%）、恶心（37.5%）、疲劳（36.8%）、血小板减少症（28.0%）、便秘（25.4%）、食欲减退（22.6%）、腹痛（18.4%）、脱发（18.4%）、白细胞减少症（17.2%）、呕吐（16.9%）、发热（15.1%）、皮疹（14.8%）、腹泻（13.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高（10.9%）、咳嗽/咳痰（10.8%）、瘙痒（10.4%）。

最常见（>1%）的3-4级不良反应为中性粒细胞减少症（34.5%）、贫血（12.4%）、血小板减少症（9.0%）、疲劳（4.1%）、白细胞减少症（3.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高（2.5%）、发热性中性粒细胞减少症（2.5%）、感染性肺炎（1.5%）、腹泻（1.2%）和食欲减退（1.2%）。

二、不良反应列表

单药治疗安全性数据集（N=3006）和度伐利尤单抗与化疗联合治疗患者（N=603）中不良反应发生率如下。药物不良反应根据MedDRA的系统器官分类（SOC）进行列表。各系统器官分类中，药物不良反应按发生频率降序呈现。各不良反应的相应发生频率分类定义如下：十分常见（≥10%）、常见（1%-10%，含1%）、偶见（0.1%-1%，含0.1%）、罕见（0.01%-0.1%，含0.01%）、十分罕见（<0.01%）、未知（根据已有数据无法估算）。各发生频率分组中，药物不良反应按严重性降序排列。

度伐利尤单抗治疗患者的药物不良反应

1、感染及侵染类疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：十分常见各种上呼吸道感染。感染性肺炎、流行性感冒、口腔念珠菌病、牙齿和口腔软组织感染。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：常见感染性肺炎、各种上呼吸道感染。偶见口腔念珠菌病、流行性感冒、牙齿和口腔软组织感染。

2、血液及淋巴系统疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：罕见免疫性血小板减少症。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症。常见发热性中性粒细胞减少症、全血细胞减少症。

3、内分泌系统疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：十分常见甲状腺功能减退症。常见甲状腺功能亢进症。偶见甲状腺炎、肾上腺功能不全。罕见1型糖尿病、垂体炎/垂体功能减退症、尿崩症。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：常见肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症。偶见甲状腺炎、1型糖尿病。

4、各类神经系统疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：罕见重症肌无力、脑膜炎。未知发生率：脑炎、Guillain-Barré综合征。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：常见周围神经病。

5、心脏器官疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：罕见心肌炎。

6、胃肠系统疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：十分常见腹泻、腹痛。偶见结肠炎、胰腺炎。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见腹泻、腹痛、便秘、恶心、呕吐。常见口腔黏膜炎。偶见结肠炎、胰腺炎。

7、呼吸系统、胸及纵隔疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：十分常见咳嗽/咳痰。常见非感染性肺炎、发声困难。偶见间质性肺疾病。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见咳嗽/咳痰。常见非感染性肺炎。偶见间质性肺疾病、发声困难。

8、肝胆系统疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：常见天门冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高。偶见肝炎。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见天门冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高。常见肝炎。

9、皮肤及皮下组织类疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：十分常见皮疹、瘙痒。常见盗汗。偶见皮炎。罕见类天疱疮。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见皮疹、脱发、瘙痒。常见皮炎。偶见类天疱疮、盗汗。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：常见肌痛。偶见肌炎。罕见多发性肌炎。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：常见肌痛。

11、肾脏及泌尿系统疾病

（1）度伐利尤单抗单药治疗：常见血肌酐升高、排尿困难。偶见肾炎。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：常见血肌酐升高、排尿困难。

12、全身性疾病及给药部位各种反应

（1）度伐利尤单抗单药治疗：十分常见发热。常见外周水肿。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见发热、疲劳。常见外周水肿。

13、代谢及营养类疾病

（1）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：十分常见食欲减退。

14、各类损伤、中毒及操作并发症

（1）度伐利尤单抗单药治疗：常见输液相关反应。

（2）度伐利尤单抗与化疗联合治疗：常见输液相关反应。

不良反应发生率不完全与度伐利尤单抗单药治疗有关，也与潜在疾病或其他联合治疗中使用的药物有关。

三、选定的不良反应

描述使用本品会与免疫介导的不良反应有关联。大多数免疫介导的不良反应（包括重度反应）在开始适当的药物治疗和/或治疗剂量调整后痊愈。下列免疫介导的不良反应的数据，是基于3006例患者的综合安全性数据库，其中包括PACIFIC研究和在不同实体瘤患者中实施的其他研究（研究的度伐利尤单抗适应症尚未被批准）。在所有研究中，度伐利尤单抗给药剂量为10mg/kg，每2周一次；20mg/kg，每4周一次；或1500mg，每3周或4周一次。如果度伐利尤单抗联合化疗与度伐利尤单抗单药治疗之间在重要不良反应中存在临床相关差异，则详细呈现这些差异。下列不良反应的管理指导原则请见【用法用量】和【注意事项】。

1、免疫介导性肺炎

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库（n=3006例，包含多种肿瘤类型）中，92例（3.1%）患者发生免疫介导性肺炎，包括25例（0.8%）患者发生3级事件、2例（<0.1%）患者发生4级事件，6例（0.2%）患者发生5级事件。至该事件发生的中位时间为55天（范围：2-785天）。92例患者中有69例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物），2例患者还接受了英夫利西单抗治疗，1例患者还接受了环孢菌素治疗。38例患者终止度伐利尤单抗治疗。53例患者痊愈。

与综合安全性数据库中的其他患者的免疫介导性肺炎发生频率（1.8%）相比，在PACIFIC研究中，于研究开始前1-42天内完成同步化放疗的患者中免疫介导性肺炎的发生频率更高（9.9%）。

在PACIFIC研究中，（度伐利尤单抗治疗组n=475，安慰剂治疗组n=234），度伐利尤单抗治疗组中47例（9.9%）患者发生免疫介导性肺炎，安慰剂治疗组中14例（6.0%）患者发生免疫介导性肺炎，包括度伐利尤单抗治疗组中9例（1.9%）患者发生3级事件vs.安慰剂治疗组中6例（2.6%）患者发生3级事件，以及度伐利尤单抗治疗组中4例（0.8%）患者发生5级事件vs.安慰剂治疗组中3例（1.3%）患者发生5级事件。至该事件发生的中位时间，度伐利尤单抗治疗组为46天（范围：2-342天），安慰剂治疗组为57天（范围：26-253天）。度伐利尤单抗治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括30例接受高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）的患者，以及2例患者还接受英夫利西单抗治疗。安慰剂治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括12例接受高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）的患者，以及1例患者还接受环磷酰胺和他克莫司治疗。度伐利尤单抗治疗组中29例患者痊愈，安慰剂治疗组中6例患者痊愈。

2、免疫介导性肝炎

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，68例（2.3%）患者发生免疫介导性肝炎，包括35例（1.2%）患者发生3级事件，6例（0.2%）患者发生4级事件，4例（0.1%）患者发生5级事件（致死性）。至该事件发生的中位时间为33天（范围：3-333天）。68例患者中45例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）。3例患者还接受了麦考酚酯治疗。9例患者终止度伐利尤单抗治疗。31例患者痊愈。

3、免疫介导性结肠炎

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，58例（1.9%）患者发生免疫介导性结肠炎或腹泻，包括9例（0.3%）患者发生3级事件和2例（<0.1%）患者发生4级事件。至该事件发生的中位时间为70天（范围：1-394天）。58例患者中38例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）。1例患者还接受英夫利西单抗治疗，1例患者还接受了麦考酚钠治疗。9例患者终止度伐利尤单抗治疗。43例患者痊愈。

4、免疫介导性内分泌疾病

（1）免疫介导性甲状腺功能减退症

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，245例（8.2%）患者发生免疫介导性甲状腺功能减退症，包括4例（0.1%）患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为85天（范围：1-562天）。在245例患者中，240例患者接受激素替代疗法，6例患者接受高剂量糖皮质激素（每天至少40mg泼尼松或等效药物）治疗免疫介导性甲状腺功能减退症。无患者因免疫介导性甲状腺功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。

（2）免疫介导性甲状腺功能亢进症

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，50例（1.7%）患者发生免疫介导性甲状腺功能亢进症，无3级或4级病例。至该事件发生的中位时间为43天（范围：1-196天）。50例患者中46例接受药物治疗（甲巯咪唑、卡比马唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸钠、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂），11例患者接受全身性糖皮质激素治疗，该11例患者中4例接受高剂量全身性糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）。1例患者因免疫介导性甲状腺功能亢进症终止度伐利尤单抗治疗。39例患者痊愈。20例患者在发生甲状腺功能亢进症后出现甲状腺功能减退症。

（3）免疫介导性甲状腺炎

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，12例（0.4%）患者发生免疫介导性甲状腺炎，包括2例（<0.1%）患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为49天（范围：14-106天）。在12例患者中，10例患者接受激素替代治疗，1例患者接受高剂量糖皮质激素（每天至少40mg泼尼松或等效药物）。1例患者因免疫介导性甲状腺炎终止度伐利尤单抗治疗。3例患者在发生甲状腺炎后出现甲状腺功能减退症。

（4）免疫介导性肾上腺皮质功能不全

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，14例（0.5%）患者发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全，包括3例（<0.1%）患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为146天（范围：20-547天）。14例患者全部接受全身性糖皮质激素治疗；该14例患者中4例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）。所有患者均未因免疫介导性肾上腺皮质功能不全终止度伐利尤单抗治疗。3例患者痊愈。

（5）免疫介导性1型糖尿病

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，1例（<0.1%）患者发生3级免疫介导性1型糖尿病。至该事件发生的时间为43天。该患者恢复但伴有后遗症，需要长期接受胰岛素治疗，并因免疫介导性1型糖尿病永久终止度伐利尤单抗治疗。

（6）免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，2例（<0.1%）患者发生免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症，均为3级。至该事件发生的中位时间为44天和50天。2例患者均接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物），1例患者因免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。

5、免疫介导性肾炎

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，14例（0.5%）患者发生免疫介导性肾炎，包括2例（<0.1%）患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为71天（范围：4-393天）。9例患者接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物），1例患者接受了麦考酚钠治疗。5例患者终止度伐利尤单抗治疗。8例患者痊愈。

6、免疫介导性皮疹

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，50例（1.7%）患者发生免疫介导性皮疹或皮炎（包括类天疱疮），包括12例（0.4%）患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为43天（范围：4-333天）。50例患者中23例接受了高剂量糖皮质激素治疗（每天至少40mg泼尼松或等效药物）。3例患者终止度伐利尤单抗治疗。32例患者痊愈。

7、输液相关反应

在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，49例（1.6%）患者发生输液相关反应，包括5例（0.2%）患者发生3级事件。无4级或5级事件。

8、实验室检查异常

在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中，由基线变为3级或4级实验室检查异常的患者比例如下：2.4%患者为丙氨酸氨基转移酶升高，3.6%患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，0.5%患者为血肌酐升高，5.7%患者为淀粉酶升高，5.6%患者为脂肪酶升高。由基线时TSH≤ULN变为TSH>ULN（任何级别）的患者比例为18.8%，由基线时TSH≥正常值下限（LLN）变为TSH<LLN（任何级别）的患者比例为18.1%。

在接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者中，由基线变为3级或4级实验室检查异常的患者比例如下：6.4%患者为丙氨酸氨基转移酶升高，6.5%患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，4.2%患者为血肌酐升高，6.4%患者为淀粉酶升高以及11.7%患者为脂肪酶升高。由基线时TSH≤ULN变为TSH>ULN（任何级别）的患者比例为20.3%，由基线时TSH≥LLN变为TSH<LLN（任何级别）的患者比例为24.1%。

9、免疫原性

度伐利尤单抗单药治疗的免疫原性是基于2280例接受度伐利尤单抗10mg/kg每2周一次，或20mg/kg每4周一次单药治疗且可评价是否存在抗药抗体（ADA）的患者的汇总数据。69例（3.0%）患者的治疗中出现ADA检测呈阳性。在0.5%（12/2280）患者中检测到抗度伐利尤单抗的中和抗体（nAb）。ADA的存在对安全性不具有临床意义的影响。患者数量不足以确定ADA对疗效的影响。基于群体药代动力学（PK）分析，预期ADA阳性患者的暴露量略低，但与典型患者相比，PK暴露量减少程度不超过30%，认为无临床意义。

多项Ⅲ期研究中，在度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者中，0%-0.8%的患者形成了治疗中出现的ADA。度伐利尤单抗联合化疗治疗组中，度伐利尤单抗中和抗体的检出率为0%-0.8%。ADA的存在对药代动力学或安全性无明显影响。

10、老年人

在老年（≥65岁）和年轻患者之间未报告总体安全性差异。在PACIFIC、CASPIAN和TOPAZ-1研究中，75岁及以上患者的安全性数据有限，以致无法针对该人群得出结论。

对活性成份或者【成份】章节所列任何辅料过敏者禁用。

不建议在开始度伐利尤单抗治疗前使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，除了生理剂量的全身性糖皮质激素（泼尼松≤10mg/天或等效药物）外，因为其可能干扰度伐利尤单抗的药效学活性和疗效。但是，开始度伐利尤单抗治疗免疫相关不良反应后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂。

尚未正式实施度伐利尤单抗的药代动力学（PK）药物-药物相互作用研究。由于度伐利尤单抗的主要消除途径是通过网状内皮系统进行蛋白质分解代谢或靶点介导的分解代谢，因此预期不会发生代谢性药物药物相互作用。在CASPIAN研究中评估了度伐利尤单抗与依托泊苷、卡铂或顺铂的PK药物-药物相互作用，并且显示与度伐利尤单抗联合治疗不会影响依托泊苷、卡铂或顺铂的PK。另外，基于群体PK分析，联合依托泊苷、卡铂或顺铂未对度伐利尤单抗的PK产生有临床意义的影响。

1、可追溯性

为提高生物药品的可追溯性，应清楚记录给予药品的商品名及批号。

2、免疫介导性肺炎

发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性肺炎或间质性肺疾病，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因。

非感染性肺炎和放射性肺炎

在接受肺部放疗治疗的患者中经常观察到放射性肺炎，且非感染性肺炎和放射性肺炎的临床表现非常相似。在PACIFIC研究中，对于试验开始前1-42天内完成至少2个疗程同步放化疗的患者，在度伐利尤单抗治疗组中161例（33.9%）患者发生非感染性肺炎或放射性肺炎，安慰剂组中58例（24.8%）患者发生非感染性肺炎或放射性肺炎，包括3级事件（3.4%vs.3.0%）和5级事件（1.1%vs.1.7%）。

应监测患者的肺部炎症和放射性肺炎体征和症状。疑似非感染性肺炎应通过放射影像学确诊，并排除其他感染性和疾病相关病因，且按照说明书建议进行治疗。

3、免疫介导性肝炎

发生在接受本品治疗的患者中的免疫介导性肝炎，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因。根据临床评价，在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的肝脏检查。免疫介导性肝炎应按照说明书建议进行治疗。

4、免疫介导性结肠炎

发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性结肠炎或腹泻，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因。应监测患者结肠炎或腹泻的体征和症状，并按照说明书建议进行治疗。

5、免疫介导性内分泌疾病

（1）免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎

接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎，甲状腺功能亢进症后可能会发生甲状腺功能减退症。根据临床评价，在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的甲状腺功能检查。免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎应按照说明书建议进行治疗。

（2）免疫介导性肾上腺皮质功能不全

接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全。应监测患者肾上腺皮质功能不全的临床体征和症状。对于症状性肾上腺皮质功能不全，应按照说明书建议对患者进行治疗。

（3）免疫介导性1型糖尿病

接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性1型糖尿病，可首先表现为糖尿病酮症酸中毒，如果未能早期发现，可导致致命结果。应监测患者1型糖尿病的临床体征和症状。对于症状性1型糖尿病，应按照说明书建议对患者进行治疗。

（4）免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症

接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性垂体炎或垂体功能减退症。应监测患者垂体炎或垂体功能减退症的临床体征和症状。对于症状性垂体炎或垂体功能减退症，应按照说明书建议对患者进行治疗。

6、免疫介导性肾炎

发生在接受本品治疗的患者中的免疫介导性肾炎，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因。在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的肾功能检查，并按照说明书建议进行治疗。

7、免疫介导性皮疹

发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性皮疹或皮炎（包括类天疱疮），定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因。在接受PD-1抑制剂治疗的患者中已报告了史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症事件。应监测患者皮疹或皮炎的体征和症状，并按照说明书建议进行治疗。

8、免疫介导性心肌炎免疫介导性心肌炎在接受本品治疗的患者中发生，可能是致死性的。应监测患者免疫介导性心肌炎的体征和症状，并按照说明书建议进行治疗。

9、其它免疫介导的不良反应鉴于本品的作用机制，可能出现其他潜在免疫介导的不良反应。在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中已观察到以下免疫相关不良反应：重症肌无力、肌炎、多发性肌炎、脑膜炎、脑炎、格林巴利综合征、免疫性血小板减少症和胰腺炎。应监测患者的体征和症状，并按照说明书中其他免疫介导的不良反应的建议进行治疗。

10、输液相关反应

应监测患者输液相关反应的体征和症状。在接受本品治疗的患者中已报道了重度输液相关反应。输液相关反应应按照说明书建议进行治疗。

11、临床试验中排除的患者

临床试验中排除了具有以下状况的患者：基线ECOG体能状态评分≥2；有活动性自身免疫性疾病或研究开始前2年内有既往记录的自身免疫性疾病；免疫缺陷病史；重度免疫介导的不良反应病史；需要全身性免疫抑制治疗的疾病，除全身性糖皮质激素的生理剂量（≤10mg/天泼尼松或等效药物）外；未得到控制的并发疾病；活动性肺结核，或乙肝，或丙肝，或HIV感染，或本品治疗开始前或开始后30天内接受减毒活疫苗的患者。在缺乏数据的情况下，仔细考虑个体潜在获益/风险后，上述人群中应谨慎使用度伐利尤单抗。尚不清楚预防性颅内照射（PCI）联合本品在ES-SCLC患者中的安全性。

1、有生育能力妇女

在度伐利尤单抗治疗期间以及度伐利尤单抗末次给药后至少3个月内，有生育能力妇女应采取有效的避孕措施。

2、妊娠

尚无妊娠妇女使用度伐利尤单抗的相关数据。基于其作用机制，度伐利尤单抗可能影响妊娠维持，在小鼠同种异体妊娠模型中，显示PD-L1信号通路阻断可导致胎仔丢失增加。动物研究结果显示度伐利尤单抗无生殖毒性。已知人IgG1可穿过胎盘屏障，动物研究证实度伐利尤单抗存在胎盘转移。妊娠妇女给药时度伐利尤单抗可能对胎儿造成伤害，不建议在妊娠期间和在治疗期间以及末次给药后至少3个月内未使用有效避孕措施的有生育能力妇女中使用度伐利尤单抗。

3、母乳喂养

尚不清楚度伐利尤单抗是否可分泌至人类乳汁中。食蟹猴的现有毒理学数据显示，出生后第28天乳汁中度伐利尤单抗水平较低。在人体中，抗体可能转移至母乳中，但对新生儿的吸收和伤害可能性尚不清楚。但是，不能排除母乳喂养婴儿的潜在风险。必须在考虑母乳喂养对婴儿的获益和治疗对妇女的获益之后，决定是否停止母乳喂养或终止/放弃度伐利尤单抗治疗。

4、生育力

尚无度伐利尤单抗对人或动物生育力潜在影响的数据。

尚未确定本品在儿童和18岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

老年患者（≥65岁）无需调整剂量。在PACIFIC、CASPIAN和TOPAZ-1研究中，75岁及以上患者的安全性数据有限，以致无法针对该人群得出结论。

尚无度伐利尤单抗药物过量数据。若药物过量，应密切监测患者不良反应的体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

度伐利尤单抗的药代动力学已在患者中进行了研究，剂量范围为0.1mg/kg（已批准的推荐剂量的0.01倍）-20mg/kg（已批准的推荐剂量的2倍），每2、3或4周给药一次。

当每2周给药一次、剂量<3mg/kg（0.3倍已批准的推荐剂量）时，药代动力学暴露量的增加大于剂量增加比例；在剂量≥3mg/kg时，药代动力学暴露量的增加与剂量成正比。在大约第16周时达到稳态。

度伐利尤单抗的药代动力学单药研究和与化疗联合的结果基本一致。

1、分布

稳态分布容积（Vss）的几何平均值（变异系数%[CV%]）为5.6（18%）L。

2、消除

度伐利尤单抗的清除率随时间而减少，相对于基线值平均最大减少（CV%）约23%（57%），第365天稳态清除率（CLss）的几何平均值（CV%）为8.2mL/h（39%）；CLss的减少不具有临床意义。基于基线时的CL，终末半衰期的几何平均值（CV%）约为18（24%）天。

3、特殊人群

基于年龄（19-96岁）、体重（31-149kg）、性别、人种（白人、黑人、亚洲人、夏威夷原住民、太平洋岛民或美洲印第安人）、白蛋白水平（4-57g/L）、乳酸脱氢酶水平（18-15800U/L）、肌酐水平、可溶性PD-L1（67-3470pg/mL）、肿瘤类型（NSCLC、SCLC和BTC）、不同程度的器官损害，包括轻度至中度肾损害（CLcr30-89mL/min）、轻度至中度肝损害（胆红素≤3×ULN和任何AST）或ECOG/WHO体能状态，度伐利尤单抗的药代动力学无临床意义差异。尚不清楚重度肾功能损害（CLcr15-29mL/min）或重度肝损害（胆红素>3×ULN和任何AST）对度伐利尤单抗药代动力学的影响。

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如IFN-γ）诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80（B7.1）的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白G1kappa（IgG1 κ）单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80（B7.1）的相互作用。阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。

在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断PD-L1后可增加体外T细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。

1、遗传毒性

尚未进行遗传毒性研究。

2、生殖毒性

尚未进行动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗性成熟食蟹猴3个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。

文献报道，PD-1/PD-L通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量10mg/kg（基于AUC）下观察到的暴露水平高约6～20倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产（流产和死胎）和新生幼仔死亡率增加。产后第1天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道PD-1敲除小鼠出现免疫介导的疾病。

3、致癌性

尚未进行致癌性研究。

4、其他

动物模型显示，抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。