奥法妥木单抗注射液

奥法妥木单抗注射液，西药名。奥法妥木单抗适用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。

活性成份：奥法妥木单抗是一种重组人单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，可与B细胞上表达的人CD20结合。奥法妥木单抗由鼠NS0细胞系生产。

辅料：L-精氨酸、依地酸二钠、聚山梨酯80、醋酸钠三水合物、氯化钠、注射用水和25%盐酸。

本品为澄清至略带乳光、无色至微棕黄色溶液。 

本品适用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。

一、在首次使用奥法妥木单抗之前进行评估

1、乙肝病毒筛查

在开始奥法妥木单抗治疗前，进行乙肝病毒（HBV）筛查。奥法妥木单抗禁用于乙肝表面抗原[HBsAg]和抗HBV阳性检测结果证实的活动性HBV患者。对于HBsAg阴性且乙肝核心抗体阳性[HBcAb+]，或[HBsAg+]的HBV携带者，在开始奥法妥木单抗治疗前和治疗期间请咨询肝病专家。

2、血清免疫球蛋白

开始奥法妥木单抗治疗前，进行定量血清免疫球蛋白检测。对于血清免疫球蛋白水平较低的患者，在开始奥法妥木单抗治疗前请咨询免疫学专家。

3、疫苗接种

由于不建议在治疗期间和停药后直至B细胞水平恢复正常之前接种减毒活疫苗或活疫苗，因此根据免疫接种指南，在开始奥法妥木单抗治疗前至少4周接种活疫苗或减毒活疫苗，以及在可能的情况下，在开始奥法妥木单抗治疗前至少2周接种灭活疫苗。

二、推荐剂量

奥法妥木单抗的推荐剂量为：

在第0、1和2周，皮下注射初始剂量20mg，从第4周开始，每月一次皮下注射20mg。

三、漏给药

如果漏注射了奥法妥木单抗，应尽快给药，而不必等到下一个预定的给药时间。随后应按建议的间隔时间给药。

四、用药说明

仅可通过皮下注射给药。

奥法妥木单抗适用于患者自行皮下注射给药。

在腹部、大腿或上臂外侧通过皮下注射奥法妥木单抗。请勿注射到痣、瘢痕、伸展纹或存在皮肤压痛、瘀伤、发红、有鳞屑或有硬块的区域。

第一次注射奥法妥木单抗应在接受过相应培训的医疗保健专业人士的指导下进行。

奥法妥木单抗预充式自动注射笔仅供一次性使用，使用后应丢弃。有关完整的用药说明，参见使用说明。

五、奥法妥木单抗的制备

有关奥法妥木单抗制备的更详细的说明，参见奥法妥木单抗的使用说明书。

给药前，从冰箱中取出奥法妥木单抗预充式自动注射笔并放置15至30分钟，使之达到室温。在预充式注射液达到室温之前，请勿取下针盖。

在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药品是否存在颗粒物和变色。如果液体中含有可见异物或发生混浊，则请勿使用。

六、特殊人群

1、肾功能不全患者

尚未在肾功能不全患者中进行过奥法妥木单抗研究。

临床试验纳入了轻度肾功能不全患者。尚无在中度和重度肾功能不全患者中用药的经验。但是，由于奥法妥木单抗不经尿液排泄，预期肾损害患者不需要调整剂量。

2、肝功能不全患者

尚未在肝功能不全患者中进行过奥法妥木单抗研究。

由于单克隆抗体（如奥法妥木单抗）的肝脏代谢可忽略不计，因此肝功能不全预期不会影响其药代动力学。因此，预计肝功能不全患者无需调整剂量。

20mg（0.4mL）/支。

在2℃-8℃下保存和运输，不得冷冻。请将本品置于原包装盒中以避光保存直至使用。为避免起泡，请勿振摇。

进口药品注册标准JS20210047。

国药准字SJ20210034。

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应率。

在临床研究中，约有1500例RMS患者接受了奥法妥木单抗治疗。在研究1和研究2中，1882例RMS患者被随机分组，其中946例接受奥法妥木单抗治疗，中位持续时间为85周；33%接受奥法妥木单抗治疗的患者治疗时间长达120周。奥法妥木单抗治疗患者发生超过10%的且频率高于特立氟胺治疗患者的最常见不良反应为上呼吸道感染、注射相关反应（全身性）、头痛和注射部位反应（局部）。在接受奥法妥木单抗治疗的患者中，最常见的停药原因是低免疫球蛋白M（3.3%），在试验方案中定义为IgM低于正常值下限（LLN）10%。

使用奥法妥木单抗后RMS患者中发生率至少为5%且高于特立氟胺的不良反应：上呼吸道感染、注射相关反应（全身性）、头痛、注射部位反应（局部）、尿路感染、背痛、免疫球蛋白M降低。

一、注射相关反应和注射部位反应

注射相关反应（全身性）的发生率在首次注射时最高（14.4%），后续注射时降低（第二次注射时为4.4%，第三次注射时低于3%）。注射相关反应的严重程度主要为轻度至中度（99.8%）。2例（0.2%）接受奥法妥木单抗治疗的患者报告了严重注射相关反应。没有致命的注射相关反应。最常报告的症状（2%或以上）包括发热、头痛、肌痛、寒战和疲乏。

除全身注射相关反应外，给药部位局部反应十分常见。局部注射部位反应的严重程度均为轻度至中度。最常报告的症状（2%或以上）包括红斑、疼痛、瘙痒和肿胀。

二、实验室检查异常

1、免疫球蛋白

在研究1和研究2中，在奥法妥木单抗治疗患者中观察到IgM平均水平降低，但与感染风险增加无关。在研究1和研究2的14.3%患者中，奥法妥木单抗治疗导致血清IgM降低，达到低于0.34g/dL的值。奥法妥木单抗治疗48周后平均IgG水平下降4.3%，96周后升高2.2%。

2、免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于方法的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素影响，包括试验方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他奥法妥木单抗产品进行比较可能会产生误导。

914例奥法妥木单抗治疗患者中，2例（0.2%）检测到治疗诱导的抗药抗体（ADA）；未发现患者存在导致治疗增强或中和的ADA。阳性ADA滴度对任何患者的PK、安全性特征或B细胞动力学均无影响；然而，这些数据不足以评估ADA对奥法妥木单抗安全性和有效性的影响。

奥法妥木单抗禁用于活动性HBV感染患者。

免疫抑制或免疫调节疗法

奥法妥木单抗与免疫抑制剂药物（包括全身性皮质类固醇）合并使用可能增加感染风险。当奥法妥木单抗与免疫抑制疗法联合使用时，应考虑免疫系统效应累加的风险。

在转换具有免疫效应的药物时，应考虑到这些药物的作用时间和作用机制，因为同时启动奥法妥木单抗治疗可能会产生额外的免疫抑制作用。

一、感染

在其他抗CD20B细胞消耗疗法中观察到感染风险增加。

奥法妥木单抗有可能增加感染风险，包括严重细菌、真菌和新发或再激活的病毒感染；其中一些感染在接受其他抗CD20抗体治疗的患者中具有致死性。在临床试验中，接受奥法妥木单抗治疗的患者中感染和严重感染的总体发生率与接受特立氟胺治疗的患者相似（分别为51.6%比52.7%和2.5%比1.8%）。在针对复发型MS（RMS）患者的随机临床试验中，接受奥法妥木单抗治疗患者报告的最常见感染包括上呼吸道感染（39%）和尿路感染（10%）。活动性感染患者应延迟使用奥法妥木单抗，直到感染缓解。

1、与其他免疫抑制剂联用可能增加免疫抑制效应的风险

当在免疫抑制治疗后开始奥法妥木单抗治疗或在奥法妥木单抗治疗后开始免疫抑制治疗时，应考虑免疫抑制作用增加的可能性。尚未研究奥法妥木单抗与其他MS治疗的联合用药。

2、乙肝病毒

（1）再激活

在接受奥法妥木单抗治疗的MS患者中未报告HBV再激活。然而，在接受奥法妥木单抗治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者（静脉给药剂量高于MS的推荐剂量，但治疗持续时间较短）和接受其他抗CD20抗体治疗的患者中，发生过HBV再激活，在某些情况下可导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。

（2）感染

奥法妥木单抗禁用于活动性乙肝患者。在既往未感染过HBV的患者中，接受奥法妥木单抗治疗CLL的患者曾发生由HBV引起的致死性感染（静脉给药剂量高于MS的推荐剂量，但治疗持续时间较短）。在开始奥法妥木单抗治疗前，所有患者均应进行HBV筛查。筛查至少应包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗体（HBcAb）检测。根据当地指南，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。对于HBsAg阴性且乙肝核心抗体阳性[HBcAb+]或HBV[HBsAg+]的携带者，在开始奥法妥木单抗治疗前和治疗期间请咨询肝病专家。应按照当地医疗标准对这些患者进行监测和管理，以预防HBV感染或再激活。

3、进行性多灶性脑白质病

进行性多灶性脑白质病（PML）是一种JC病毒（JCV）引起的脑部机会性病毒感染，通常发生于免疫力受损的患者，并通常会导致死亡或重度残疾。

尽管在RMS临床试验中，奥法妥木单抗治疗患者中未报告PML病例，但在接受奥法妥木单抗治疗CLL的患者中发生了导致死亡的PML（静脉给药剂量显著高于MS的推荐剂量，但治疗持续时间较短）。此外，在接受其他抗CD20抗体和其他MS治疗的患者中也观察到导致PML的JCV感染。在首次出现提示PML的体征或症状时，停用奥法妥木单抗并进行适当的诊断评价。在出现临床体征或症状之前，磁共振成像（MRI）结果可能已经很明显。与PML相关的典型症状多种多样，可在数天至数周内进展，包括身体一侧出现进行性无力或肢体笨拙、视力障碍以及思维、记忆和定向改变，从而导致意识模糊和人格改变。

如果确诊PML，则应停止奥法妥木单抗治疗。

4、疫苗接种

对于活疫苗或减毒活疫苗，应在患者开始使用奥法妥木单抗治疗前至少4周根据免疫指南进行所有免疫接种，对于灭活疫苗，尽可能在患者开始使用奥法妥木单抗治疗前至少2周根据免疫指南进行所有免疫接种。

奥法妥木单抗可能会干扰灭活疫苗的有效性。

尚未研究在奥法妥木单抗治疗后使用活疫苗或减毒活疫苗的免疫安全性。在治疗期间以及停药后其B细胞水平恢复正常之前，不建议接种活疫苗或减毒活疫苗。

妊娠期间使用奥法妥木单抗治疗的母亲所生婴儿的疫苗接种

对怀孕期间接受奥法妥木单抗治疗的母亲所生婴儿，在确认其B细胞计数恢复正常水平之前，不应接种活疫苗或减毒活疫苗。这些婴儿中B细胞的耗竭可能会增加活疫苗或减毒活疫苗的风险。

灭活疫苗可根据指征在B细胞耗竭恢复之前接种，但应考虑评估疫苗免疫应答，包括咨询有资质的专家，以确定是否产生保护性免疫应答。

二、注射相关反应

在研究1和研究2中，接受奥法妥木单抗治疗的患者分别有21%和11%报告了全身和局部注射反应，而接受特立氟胺治疗并接受匹配安慰剂注射的患者分别有15%和6%报告了全身和局部注射反应。

在临床试验中观察到的伴有全身症状的注射相关反应最常发生在首次注射后24小时内，但在随后的注射中也观察到。观察到的症状包括发热、头痛、肌痛、寒战和疲乏，大部分患者（99.8%）为轻度至中度。RMS临床试验中未发生危及生命的注射反应。

临床试验中观察到的局部注射部位反应症状包括红斑、肿胀、瘙痒和疼痛。

在RMS临床试验中仅观察到皮质类固醇、抗组胺药或对乙酰氨基酚预处理用药的有限获益。第一次注射奥法妥木单抗应在接受过相应培训的医疗保健专业人士的指导下进行。如果发生注射相关反应，则建议对症治疗。

三、免疫球蛋白减少

与任何B细胞消耗治疗的预期结果一致，观察到免疫球蛋白水平降低。在RMS临床试验中，7.7%接受奥法妥木单抗治疗的患者和3.1%接受特立氟胺治疗的患者报告了免疫球蛋白M（IgM）降低。3.4%接受奥法妥木单抗治疗的患者和0.8%接受特立氟胺治疗的患者因免疫球蛋白降低而停止治疗。研究结束时未观察到免疫球蛋白G（IgG）下降。在治疗期间，尤其是机会性或反复感染患者中，以及停止治疗后，应监测定量血清免疫球蛋白的水平，直至B细胞水平恢复正常。如果免疫球蛋白较低的患者发生严重机会性感染或反复感染，或如果存在长期低丙球蛋白血症需要静脉注射进行免疫球蛋白治疗，则考虑停止奥法妥木单抗治疗。

四、胎儿风险

基于动物数据，奥法妥木单抗可因B细胞淋巴细胞减少造成胎儿伤害，并降低子宫内暴露于奥法妥木单抗的后代抗体反应。据报道，妊娠期间暴露于其他抗CD20B细胞消耗抗体的母亲所生的婴儿中，观察到短暂性外周血B细胞耗竭和淋巴细胞减少症。建议有生育能力的女性在接受奥法妥木单抗期间和末次给药后至少6个月内采取有效的避孕措施。

1、妊娠期妇女

尚无关于妊娠期女性使用奥法妥木单抗相关发育风险的充分数据。根据动物研究的结果，奥法妥木单抗可能会穿过胎盘屏障并导致胎儿B细胞耗竭。

据报道，妊娠期间暴露于其他抗CD20抗体的母亲所生的婴儿中，观察到短暂性外周血B细胞耗竭和淋巴细胞减少。尚未在临床试验中研究母体暴露于奥法妥木单抗后婴儿的B细胞水平。尚不清楚宫内暴露于奥法妥木单抗的婴儿中B细胞耗竭的潜在持续时间，以及B细胞耗竭对疫苗安全性和有效性的影响。在B细胞恢复之前应避免对宫内暴露于奥法妥木单抗的新生儿和婴儿接种活疫苗。

妊娠猴接受奥法妥木单抗给药后，在血浆水平显著高于人类的情况下，在后代中观察到死亡率增加、B细胞群耗竭和免疫功能受损，但无母体毒性。

在美国普通人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。尚不清楚适应症人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险。

2、哺乳期妇女

尚无关于人乳汁中存在奥法妥木单抗、对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁生成影响的数据。人IgG可经人乳汁分泌，尚不清楚吸收奥法妥木单抗导致婴儿B细胞耗竭的可能性。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对奥法妥木单抗的临床需求以及奥法妥木单抗对母乳喂养的新生儿/婴儿的任何潜在不利影响。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在接受奥法妥木单抗期间和最后一次使用奥法妥木单抗治疗后的6个月内应采取有效的避孕方法。

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

在奥法妥木单抗的临床试验中，未纳入充足数量的老年患者，因此无法确定老年患者的反应是否与年轻受试者有所不同。

RMS临床试验中未报告用药过量的病例。

在MS患者的临床试验中，静脉给药剂量高达700mg时未出现剂量限制性毒性。如果发生用药过量，建议监测患者的任何不良反应的体征或症状，必要时采取适当的对症治疗。

1、吸收

20mg每4周一次皮下给药导致稳态时平均AUCtau为483μg•h/ml，平均Cmax为1.43μg/ml。

皮下给药后，与其他治疗性单克隆抗体相似，奥法妥木单抗被认为主要通过淋巴系统吸收。

2、分布

奥法妥木单抗20mg重复皮下给药后，稳态分布容积估计为5.42L。

3、消除

（1）代谢

奥法妥木单抗是一种蛋白质，其代谢途径预期是经普遍存在的蛋白水解酶降解为小肽和氨基酸。

（2）排泄

奥法妥木单抗可以通过两条途径消除：一条与其他IgG分子一样的靶标非依赖性途径，另一条是与B细胞结合相关的靶标介导途径。在治疗开始时，基线B细胞计数越高，靶点介导的消除清除成分越多，奥法妥木单抗的半衰期越短。B细胞耗竭后，重复皮下给予奥法妥木单抗20mg注射液后，清除率估计为0.34L/天。奥法妥木单抗20mg重复皮下给药后，稳态半衰期估计约为16天。

4、特殊人群

以下群体特征对奥法妥木单抗的药代动力学不具有临床意义的影响：体重、性别、年龄、人种或基线B细胞计数。

肾/肝功能不全患者

尚未在肾或肝功能不全患者中研究奥法妥木单抗的药代动力学。

5、药物相互作用研究

奥法妥木单抗与经过细胞色素P450系统或其他药物代谢酶代谢的化学药物没有共同的清除途径。此外，没有证据表明CD20单克隆抗体参与药物代谢酶表达的调节。尚未对奥法妥木单抗与其他药物之间的相互作用开展正式研究。

奥法妥木单抗治疗多发性硬化症的确切机制尚不清楚，但被认为与CD20的结合有关。CD20是一种表达于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞的细胞表面抗原。奥法妥木单抗在细胞表面与B淋巴细胞结合后，可导致抗体依赖性的细胞溶解以及补体介导的溶解。

1、遗传毒性

奥法妥木单抗未进行遗传毒性研究。奥法妥木单抗作为抗体药物，预期不会直接与DNA发生相互作用。

2、生殖毒性

猴静脉注射给予奥法妥木单抗（前5周每周一次，剂量为10和100mg/kg，随后每2周一次，剂量为3和20mg/kg），对雄性和雌性生殖参数（包括激素、月经周期、精子分析或生殖器官的组织病理学评价）未见影响。猴高剂量下的血浆暴露量（Cave）为人推荐维持剂量（20mg/月）的500倍以上。

猴于器官发生期间（妊娠第20至50天）静脉注射奥法妥木单抗（每周一次，剂量为20或100mg/kg）未见对胚胎/胎仔发育的不良影响；但在妊娠第100天评价时，两个剂量下均可见胎仔B细胞耗竭。胚胎/胎仔发育无影响剂量（100mg/kg）下的血浆暴露量（Cave）为推荐人维持剂量（20mg）的5000倍以上。未确定对B细胞的无影响剂量，低影响剂量（20mg/kg）下的血浆暴露（Cave）约为人推荐维持剂量（20mg/月）的780倍。

猴在整个妊娠期间静脉注射奥法妥木单抗（前5周每周一次，剂量为10和100mg/kg，随后每2周一次，剂量为3和20mg/kg）未见对子代发育的不良影响，但是，高剂量下子代可见出生后死亡、B细胞耗竭和免疫功能受损。高剂量下的子代死亡被认为继发于B细胞衰竭。发育毒性的未见不良影响剂量（100/20mg/kg）下，母体的血浆暴露量（Cave）约为人推荐维持剂量的500倍。由于低剂量组可评价的子代数量有限，未能确定子代死亡及免疫功能的无影响剂量。

3、致癌性

奥法妥木单抗未进行致癌性研究。