ERLEADA

ERLEADA为阿帕他胺片的商品名，阿帕他胺片为雄激素受体抑制剂。用于治疗转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者，以及有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。

本品活性成分为阿帕他胺。

辅料为：

片芯：胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、醋酸羟丙基甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、硬脂酸镁、微晶纤维素、硅化微晶纤维素。

薄膜包衣：氧化铁黑（E172)、氧化铁黄（E172）、聚乙二醇、聚乙烯醇（部分水解）、滑石粉、二氧化钛。

本品为浅黄绿色至灰绿色椭圆形薄膜衣片，一侧凹刻有“AR 60”字样，除去包衣后显白色至类白色或微黄色。

本品适用于治疗转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者，以及有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。

一、推荐剂量

本品的推荐剂量是240mg（4片60mg/片的片剂），每日一次，口服给药。需整片吞下。可以单独服用或与食物同服。

患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗或已接受过双侧睾丸切除术。

如果错过了1次用药，应尽快在当天补服药物，次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

二、剂量调整

如果患者出现≥3级毒性或无法耐受的不良反应，应暂停给药，直至症状改善至≤1级或原有级别，如果有必要，再恢复相同剂量或减量（180mg或120mg）。

三、其他给药方法

对于吞咽整片药物困难的患者，可将推荐剂量的阿帕他胺片与苹果酱混合后服用。

1、将完整的阿帕他胺片与120mL的苹果酱一起搅拌混合。请勿弄碎药片。

2、等待15分钟，搅拌混合物。

3、再等待15分钟，再次搅拌混合物直至药片分散在苹果酱中（充分混匀，无块状药片残留）。

4、用汤匙舀起混合物立即服用。

5、用60mL水冲洗容器后立即饮用。再用60mL水重复冲洗第二次，以确保服用了完整的给药剂量。

在制备后1小时内服用混合物。请勿将阿帕他胺片与苹果酱混合存放。

四、特殊人群用药

1、儿童

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

2、老年人

老年患者无需调整剂量。

3、肾功能损害

轻度至中度肾损害患者无需调整剂量。

由于尚未在重度肾损害患者中进行过本品的研究，因此该患者人群应慎用。如果患者接受治疗，则应持续监测患者是否出现【不良反应】中列出的不良反应，并按照用法用量降低剂量。

4、肝功能损害

基线时有轻度或中度肝损害（分别为Child-PughA级和B级）的患者无需调整剂量。

不建议重度肝损害患者使用本品，因为尚无此患者人群的相关数据，且本品主要经肝脏消除。

60mg。

不超过30℃保存。置于原包装中，请勿丢弃干燥剂，以避光防潮。

进口药品注册标准：JX20190110。

国药准字HJ20200029。

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

随机、安慰剂对照临床试验（TITAN和SPARTAN）中最常见的（≥10%）且阿帕他胺组发生率更高（比安慰剂组高≥2%）的不良反应为疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、体重降低、高血压、潮热、腹泻和骨折。

一、转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）

TITAN是一项随机（1：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了患有mHSPC的患者。在这项研究中，患者每天接受240mg阿帕他胺或安慰剂治疗。TITAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为20个月（范围：0至34个月），接受安慰剂治疗的患者为18个月（范围：0.1至34个月）。

在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有10例患者（1.9%）因不良反应死亡。死亡原因为缺血性心血管事件（n=3），急性肾损伤（n=2），呼吸心跳骤停（n=1），心源性猝死（n=1），呼吸衰竭（n=1），脑血管意外（n=1）和大肠溃疡穿孔（n=1）。8%的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（2%）。23%的患者发生导致阿帕他胺给药中断或剂量减低的不良反应；最常见（>1%）的这类不良反应是皮疹、疲乏和高血压。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良反应的发生率分别为20%和20%。

TITAN中阿帕他胺组发生率≥10％且较安慰剂组发生率高≥2％的不良反应

（1）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛。

（2）皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒症。

（3）血管与淋巴管类疾病：潮热、高血压。

阿帕他胺治疗组中发生率大于2%但不足10%的其他需关注的不良反应包括腹泻（9%，安慰剂组为6%），肌肉痉挛（3.1%，安慰剂组为1.9%），味觉障碍（3.2%，安慰剂组为0.6%）和甲状腺功能减退症（3.6%，安慰剂组为0.6%）。

TITAN（mHSPC）中阿帕他胺组发生率≥15％且发生率高于安慰剂组（两组间所有等级的事件发生率差异＞5％）的实验室检查异常

（1）血液学：白细胞减少。

（2）生化：高甘油三酯血症。

二、非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）

SPARTAN是一项随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了NMCRPC患者。在这项研究中，患者每天接受240mg阿帕他胺或安慰剂治疗。SPARTAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为33个月（范围：0.1至75个月），接受安慰剂治疗的患者为11个月（范围：0.1至37个月）。

在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有24例患者（3%）因不良反应死亡。有≥2例患者的死亡原因包括感染（n=7）、心肌梗死（n=3）、脑血管事件（n=2）和未知原因（n=3）。11%的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（3.2%）。33%的患者因不良反应而导致阿帕他胺暂停用药或降低剂量；最常见（＞1%）的是皮疹、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、高血压和血尿。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良反应的发生率分别为25%和23%。阿帕他胺组最常见的严重不良反应（＞2%）为骨折（3.4%），而安慰剂组为尿潴留（3.8%）。

SPARTAN中阿帕他胺组发生率≥10%且较安慰剂组发生率高≥2%的不良反应。

（1）全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏。

（2）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛。

（3）皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

（4）代谢及营养类疾病：食欲下降、外周水肿。

（5）各类损伤、中毒及手术并发症：跌倒、骨折。

（6）各类检查：体重降低。

（7）血管与淋巴管类疾病：高血压、潮热。

（8）胃肠系统疾病：腹泻、恶心。

在接受阿帕他胺治疗的患者中，发生率≥2%的其他临床显著不良反应包括，甲状腺功能减退（8%，安慰剂组为2%）、瘙痒（6%，安慰剂组为1.5%）、和心脏衰竭（2.2%，安慰剂组为1%）。

SPARTAN（NM-CRPC）中阿帕他胺组发生率≥15%且发生率高于安慰剂组（两组间所有等级的事件发生率差异＞5%）的实验室检查异常

（1）血液学：贫血、白细胞减少症、淋巴细胞减少症。

（2）生化：高胆固醇血症、高血糖症、高甘油三酯血症、高钾血症。

三、皮疹

在两项随机、安慰剂对照临床研究（SPARTAN和TITAN）的汇总数据中，最常见的阿帕他胺相关皮疹为斑状皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中，分别有26%和8%报告了皮疹不良反应。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者分别有6%和0.5%报告了3级皮疹（定义为覆盖＞30%的体表面积[BSA]）。

在阿帕他胺治疗组，皮疹发生的中位时间为83天。78%的患者皮疹消退，中位时间为自皮疹发生开始后78天。通常用口服抗组胺药、局部皮质类固醇治疗皮疹，19%的患者使用了全身性皮质类固醇。分别有14%和28%的患者剂量减低或中断给药。在中断给药的患者中，再次使用阿帕他胺时，59%的患者皮疹复发。

四、甲状腺功能减退

在两项随机、安慰剂对照临床研究（SPARTAN和TITAN）的汇总数据中，基于每4个月一次的促甲状腺激素（TSH）评估，在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的患者中，分别有8%和1.5%报告甲状腺功能减退。在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的患者中，分别有25%和7%发生TSH升高。中位发作时间为计划的第一次评估时。未出现3级或4级不良反应。在接受阿帕他胺治疗的患者中，4.9%的患者使用了甲状腺激素替代治疗。如有临床指征，应使用甲状腺激素替代治疗或调整剂量（见【药物相互作用】）。

五、上市后数据

本品批准上市后还报告了下述不良反应。由于自发报告这些反应的人群样本量不确定，因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。

代谢及营养类疾病：食欲下降。

各类神经系统疾病：不宁腿综合征。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：间质性肺疾病。

皮肤及皮下组织类疾病：药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症。

1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。

2、妊娠期或计划怀孕的妇女。

一、其他药物对阿帕他胺的影响

强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂

预计合用强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量（游离阿帕他胺加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总和）。不需要调整初始剂量，但可根据耐受性降低阿帕他胺剂量。预计弱效或中效CYP2C8或CYP3A4抑制剂不会影响阿帕他胺的暴露量。

二、阿帕他胺对其他药物的影响

1、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和UGT底物

在人体中，阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂，也是CYP2C9的弱效诱导剂。阿帕他胺与主要经CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代谢的药物合用时，会降低这些药物的暴露量。如有可能，建议换用其它药物；如果继续用药，则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作为UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）底物的药物合用时，会导致其暴露量减少。如果必须将UGT底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，并评估活性损失情况。

2、P-gp、BCRP或OATP1B1底物

临床研究显示，阿帕他胺是P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）的弱效诱导剂。在稳态下，阿帕他胺使非索非那定（一种P-gp底物）和瑞舒伐他汀（一种BCRP/OATP1B1底物）的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为P-gp、BCRP或OATP1B1底物的药物合用时，会降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gp、BCRP或OATP1B1的底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，如果继续用药，应评估活性损失情况。

1、缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病

有患者在接受本品后发生缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病，包括导致死亡的事件。应监测缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病的体征和症状。加强危险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。

在一项随机研究（SPARTAN）中，接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中，分别有4%和3%发生缺血性心脏病。在一项随机研究（TITAN）中，接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中，分别有4％和2％发生缺血性心脏病。在SPARTAN和TITAN研究中，6例（0.5%）接受本品治疗的患者和2例（0.2%）接受安慰剂的患者死于缺血性心脏病。

在SPARTAN研究中，本品治疗组的中位暴露时间为32.9个月，安慰剂组为11.5个月，本品治疗组和安慰剂治疗组分别有4%和1%的患者发生缺血性脑血管疾病。在TITAN研究中，本品治疗组（1.5%）和安慰剂组（1.5%）发生缺血性脑血管疾病的患者比例相似。在SPARTAN和TITAN研究中，2例（0.2%）接受本品治疗的患者死于缺血性脑血管疾病，安慰剂组无患者死于缺血性脑血管疾病。

SPARTAN和TITAN研究排除了随机分组前6个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者。

2、骨折

接受阿帕他胺治疗的患者曾发生骨折。评估患者的骨折风险。根据已确立的治疗指南监测和管理存在骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。

在一项关于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机研究（SPARTAN）中，分别有12%的接受阿帕他胺治疗的患者和7%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有2.7%和0.8%发生3-4级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发病时间为314天（范围：20至953天）。在SPARTAN研究中未进行常规骨密度评估，也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。

在一项关于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌患者的随机研究（TITAN）中，9%的接受阿帕他胺治疗的患者和6%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。两组3-4级骨折发生率相似，为1.5%。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发生时间为56天（范围：2至111天）。在TITAN研究中未进行常规骨密度评估，也未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。

3、跌倒

有患者在接受阿帕他胺后发生跌倒，且老年人跌倒发生率增加（见【老年用药】）。应评估患者的跌倒风险。

在一项随机研究（SPARTAN）中，在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有16％和9％发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。

4、癫痫发作

接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者，在阿帕他胺治疗期间，可能发生癫痫发作，参与活动时可能突然丧失意识，会对自己或他人造成伤害。

在两项随机研究（SPARTAN和TITAN）中，5例接受阿帕他胺治疗的患者（0.4%）和1例接受安慰剂治疗的患者（0.1%）发生癫痫发作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的159天至650天。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用已知可降低癫痫发作阈值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。

5、严重皮肤不良反应（SCAR）

本品使用中报告了罕见的SCAR（包括药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状[DRESS]和史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症[SJS/TEN]）上市后病例，SCAR可能危及生命或导致死亡。如果出现SCAR体征或症状，应立即停用本品，并转诊至专科机构进行评估和治疗。

6、与其他药品合用

阿帕他胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，在开始阿帕他胺治疗前应检查合用药物。一般而言，如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义，并且无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整，则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或转运蛋白的敏感底物的药物合用。

应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比率（INR）进行额外监测。

7、雄激素剥夺治疗可能会延长QT间期

对于有QT间期延长史或存在QT间期延长风险因素的患者，以及合并使用可能使QT间期延长药物的患者，医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比，包括出现尖端扭转型室速的可能性。

8、心脏电生理学

在一项包括45例CRPC患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项QT研究中，评估了阿帕他胺240mg（每日一次）对QTc间期的影响。稳态时，平均QTcF较基线的最大变化为12.4ms（双侧90%CI上限：16.0ms）。暴露量-QT分析表明，阿帕他胺及其活性代谢物的QTcF的增加呈浓度依赖性。

9、对驾驶和使用机器能力的影响

阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是，服用阿帕他胺的患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。请置于儿童不易拿到处。

1、男性和女性的避孕方法

尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本品治疗期间和末次给药后3个月内，患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时，应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。

2、妊娠

阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女。根据其作用机制，在妊娠期间给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。

3、哺乳

尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用阿帕他胺。生育力根据动物研究结果，阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。 

在临床研究中接受阿帕他胺的1327例患者中，19%的患者年龄小于65岁，41%的患者年龄在65岁至74岁之间，40%的患者年龄在75岁及以上。

在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。

在接受阿帕他胺治疗的患者（n=1073）中，年龄小于65岁的患者中有39%、65-74岁的患者中有41%、75岁及以上的患者中有49%发生3-4级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗的患者的跌倒发生率随年龄而增加：年龄小于65岁的患者发生率为8%，年龄在65-74岁之间的患者发生率为10%，年龄在75岁以上的患者发生率为19%。

对于本品用药过量，尚无已知的特定解毒剂。如果用药过量，则停用阿帕他胺，采取一般支持性措施，直至临床毒性降低或缓解。尚未观察到用药过量时的不良反应，预期此类反应类似于【不良反应】所列内容。

除非另有说明，阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差（SD）]。30至480mg阿帕他胺（0.125至2倍推荐剂量）每日一次重复给药后，其血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后，阿帕他胺在4周后达到稳态，平均蓄积比约为5倍。在稳态下，阿帕他胺的Cmax为6.0μg/mL（1.7），AUC为100μg.h/mL（32）。阿帕他胺血药浓度每日波动较低，平均峰谷比为1.63。在重复给药时观察到表观清除率（CL/F）增加，这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在30至480mg剂量范围内暴露量呈剂量线性，所以在推荐剂量下，自身诱导效应可能已达最大。

按推荐剂量给药后，在稳态下，主要活性代谢物N-去甲基阿帕他胺的Cmax为5.9μg/mL（1.0），AUC为124μg.h/mL（23）。稳态时N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线，平均峰谷比为1.27。重复给药后，N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物AUC比值的均值为1.3。基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临床活性。

1、吸收

平均绝对口服生物利用度约为100%。中位达峰时间（tmax）为2小时（范围：1至5小时）。

口服4片分散在苹果酱中的阿帕他胺片剂（60mg/片），与空腹状态下服用4片完整的阿帕他胺片剂（60mg/片）相比，Cmax和AUC无临床相关变化。

2、食物影响

健康受试者在空腹和高脂肪膳食（大约500至600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和150卡路里蛋白质）条件下接受阿帕他胺给药后，Cmax和AUC没有临床相关变化。随餐服用后，中位tmax延迟了约2个小时。

3、分布

稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为276L。

阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为96%和95%，无浓度依赖性。

4、消除

阿帕他胺单次给药后的CL/F为1.3L/h，每日一次给药后，稳态时升高至2.0L/h，这可能是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下，阿帕他胺的平均有效半衰期约为3天。

5、代谢

代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经CYP2C8和CYP3A4代谢，形成活性代谢物N-去甲基阿帕他胺。单次给药后，估计CYP2C8和CYP3A4在阿帕他胺代谢中起到的作用分别占58%和13%，但在稳态下分别变为40%和37%。

单次口服放射性标记的阿帕他胺240mg后，阿帕他胺占总AUC的45%，N-去甲基阿帕他胺占44%。

6、排泄

单次口服放射性标记的阿帕他胺70天内，在尿液中回收了剂量的65%（1.2%为原型阿帕他胺，2.7%为N-去甲基阿帕他胺），在粪便中回收了24%（1.5%为原型阿帕他胺，2%为N-去甲基阿帕他胺）。

阿帕他胺为雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与AR的配体结合域结合。阿帕他胺可抑制AR核转位及DNA结合，并阻止AR介导的转录。主要代谢物N-去甲基阿帕他胺是一种活性较弱的AR抑制剂，在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌小鼠异种移植模型中，阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡，从而减小肿瘤体积。