盐酸依特卡肽注射液

盐酸依特卡肽注射液，西药名。拟钙剂。本品适用于慢性肾脏病（CKD）接受血液透析的成人患者的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）。使用限制：本品尚未在甲状旁腺癌、原发性甲状旁腺功能亢进症或未进行血液透析的慢性肾脏病成人患者中进行研究，因此不建议用于这些人群。

本品活性成份为盐酸依特卡肽。

辅料：氯化钠、琥珀酸、盐酸、氢氧化钠与注射用水。

本品为无色澄明液体。

本品适用于慢性肾脏病（CKD）接受血液透析的成人患者的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）。

使用限制：本品尚未在甲状旁腺癌、原发性甲状旁腺功能亢进症或未进行血液透析的慢性肾脏病成人患者中进行研究，因此不建议用于这些人群。

一、推荐给药方案

1、在本品初次给药、增加剂量或暂停给药后重新治疗之前，确保校正血清钙浓度不低于正常下限（参见【用法用量】和【注意事项】）。

2、本品的推荐起始剂量为静脉推注5mg，每周3次，在血液透析治疗结束时给药（参见【用法用量】）。

3、本品的维持剂量应个体化，根据相应的甲状旁腺激素（PTH）和校正血清钙水平进行剂量调整（参见【用法用量】）。维持剂量是指将甲状旁腺激素水平维持在推荐目标范围内并将校正血清钙水平维持在正常范围内的剂量。本品的最低维持剂量为2.5mg每周3次，最高维持剂量为15mg每周3次。

4、本品仅可在血液透析治疗结束时给药。

5、如果错过某次常规血液透析治疗，请勿补充错过的依特卡肽给药。应在下次血液透析治疗结束时重新以原处方剂量依特卡肽治疗。如果错过依特卡肽给药超过2周，则以推荐起始剂量5mg（如果2.5mg为患者的最后剂量，则以2.5mg）重新开始治疗。

二、监测和剂量调整

根据表1中的时间表，在初始治疗、调整剂量和维持治疗期间监测校正血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平。

表1.依特卡肽治疗期间监测校正血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平的推荐时间

校正血清钙水平：初始治疗或剂量调整1周后；维持治疗期间每4周。

甲状旁腺激素水平：初始治疗或剂量调整4周后；维持治疗期间根据临床实践。

1、根据PTH和校正血清钙水平调整依特卡肽剂量。在维持剂量下，PTH水平应在推荐目标范围内，校正血清钙水平应在正常范围内。

2、对于校正血清钙水平处于正常范围内且PTH水平高于推荐目标范围的患者，根据PTH水平以2.5mg或5mg的增量增加依特卡肽剂量，剂量调整间隔不短于每4周一次，最高剂量不得超过15mg每周3次。

3、PTH水平低于目标范围的患者应降低依特卡肽剂量或暂停治疗。对于校正血清钙水平低于正常下限但不低于7.5mg/dL，且无低钙血症症状的患者，考虑降低依特卡肽剂量或暂停治疗，或者合并其他治疗来升高校正血清钙水平（参见【注意事项】）。如果停止给药，当PTH水平处于目标范围内且低钙血症得到纠正后，应以较低的剂量重启依特卡肽治疗。

4、如果校正血清钙水平降低至7.5mg/dL以下或患者报告低钙血症症状，应停止依特卡肽给药并针对低钙血症进行治疗（参见【注意事项】）。当校正血清钙水平处于正常范围内，低钙血症的症状消退，且低钙血症的诱发因素已解决时，以低于最后一次给药剂量5mg的剂量水平重启本品治疗。如果最后一次给药剂量为2.5mg或5mg，则以2.5mg的剂量重启治疗。

三、给药方法

1、给药前请勿混合或稀释依特卡肽。溶液为澄清无色。给药前检查本品是否有颗粒物和颜色变化。如果观察到颗粒物或溶液变色，请勿使用本品。

2、本品可从透析膜清除，因此必须在血液结束通过透析机体外循环后再给药。

3、在血液透析治疗结束后回血期间通过透析管路的静脉管道推注给药，或回血后通过静脉给药。

（1）在将依特卡肽注射入透析管路后，用足量（例如150mL）生理盐水冲洗。

（2）如果依特卡肽在回血后静脉给药，应在静脉注射依特卡肽后用至少10mL生理盐水冲洗。

四、从西那卡塞改用依特卡肽

在开始依特卡肽治疗前应停用西那卡塞至少7天，并以5mg的起始剂量开始依特卡肽治疗。在开始依特卡肽治疗前，确保校正血清钙水平不低于正常下限（参见【注意事项】）。

按C₃₈H₇₃N₂₁O₁₀S₂计

（1）0.5ml：2.5mg；

（2）1ml：5mg；

（3）2ml：10mg。

避光，密闭，2-8℃保存。

从冰箱中取出后：请勿暴露于25℃以上的温度；如果储存在原包装盒中，请在7天内使用；如果从原包装盒中取出，请在4小时内使用，避免暴露于阳光直射。

药品注册标准：JX20230038。

0.5ml：2.5mg：国药准字HJ20230046；

1ml：5mg：国药准字HJ20230047；

2ml：10mg：国药准字HJ20230048。

以下不良反应在本说明书的其他章节中进行了更详细的讨论：

低钙血症（参见【注意事项】）

心力衰竭恶化（参见【注意事项】）

上消化道出血（参见【注意事项】）

无力性骨病（参见【注意事项】）

一、临床试验数据

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中的发生率直接比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

表2中的数据来自两项在患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且接受血液透析的患者中开展的安慰剂对照临床研究。数据反映了503名患者的依特卡肽暴露情况，依特卡肽的平均暴露持续时间为23.6周。患者的平均年龄约为58岁，60%的患者为男性。在所有患者中，白人占67%，黑人或非裔美国人占28%，亚洲人占2.6%，夏威夷原住民或其他太平洋岛民占1.2%，其他种族占1.6%。

表2汇总展示了安慰剂对照研究中与依特卡肽使用有关的常见不良反应。这些不良反应在依特卡肽组发生更频繁，报告于至少5%的接受依特卡肽治疗的患者。

表2.≥5%的接受依特卡肽治疗的患者报告的不良反应：血钙降低、肌痉挛、腹泻、恶心、呕吐、头痛、低钙血症、异常感觉。

在两项安慰剂对照临床研究中，与本品使用有关，但报告于依特卡肽组5的患者的其他不良反应包括：

高钾血症：安慰剂组3%，依特卡肽组4%。

因心力衰竭住院：安慰剂组1%，依特卡肽组2%。

肌痛：安慰剂组0.2%，依特卡肽组2%。

低磷酸血症：安慰剂组0.2%，依特卡肽组1%。

二、特定不良反应描述

1、低钙血症

在安慰剂对照研究汇总中，更高比例的依特卡肽治疗患者发生了至少1次校正血清钙值低于7.0mg/dL（依特卡肽组7.6%，安慰剂组3.1%）、低于7.5mg/dL（依特卡肽组27%，安慰剂组5.5%）和低于8.3mg/dL（依特卡肽组79%，安慰剂组19%）。在安慰剂对照研究汇总中，依特卡肽组1%的患者和安慰剂组0%的患者由于低校正血清钙引起的不良反应而终止治疗。

2、低磷酸血症

在安慰剂对照研究汇总中，18%的接受依特卡肽治疗的患者和8.2%的接受安慰剂治疗的患者至少一次测得的磷水平低于正常下限（即2.2mg/dL）。

3、继发于低钙血症的QTc间期延长

在安慰剂对照研究汇总中，更多的接受依特卡肽治疗患者的QTcF间期相比基线的最大延长大于60msec（安慰剂组0对比依特卡肽组1.2%）。安慰剂组和依特卡肽组最大基线后透析前QTcF＞500msec的发生率分别为1.9%和4.8%。

4、超敏反应

在安慰剂对照研究汇总中，依特卡肽组可能与超敏反应有关的不良反应的受试者发生率为4.4%，安慰剂组为3.7%。依特卡肽组的超敏反应包括瘙痒性皮疹、荨麻疹和面部水肿。

5、免疫原性

与所有肽类治疗药物类似，依特卡肽存在潜在的免疫原性。抗药抗体形成的检测高度依赖于测定方法的灵敏度和特异度。另外，一种测定方法中观察到的抗体阳性的发生率可能受到若干因素的影响，包括测定方法、样本处理、样本采集时间、合并药物和潜在疾病。由于这些原因，将抗依特卡肽抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在临床研究中，接受依特卡肽治疗长达6个月的继发性甲状旁腺功能亢进症患者中有7.1%（995名中71名）抗依特卡肽抗体检测结果阳性。71名患者中有57名患者先前存在有抗依特卡肽抗体。没有证据表明药代动力学特征、临床效应或安全性特征改变与先前存在的或形成的抗依特卡肽抗体有关。

三、上市后经验

在依特卡肽的上市后使用期间已确定以下不良反应。

由于上市后不良反应报告是自发的，并且来自暴露数量不确定的人群，因此并不能可靠地估计其频率或确定其与药物暴露的因果关联。

1、速发严重过敏反应。

2、联合使用依特卡肽和其他已知会降低血清钙水平的药物（例如西那卡塞、地舒单抗）的患者中的低钙血症。

3、继发于低钙血症的惊厥发作。

依特卡肽禁用于已知对依特卡肽或任何辅料过敏的患者。已有依特卡肽治疗后发生超敏反应，包括面部水肿和速发严重过敏反应的情况报告（参见【不良反应】）。

尚未开展相互作用研究。依特卡肽无已知的药代动力学相互作用风险。

在体外，依特卡肽不会抑制或诱导 CYP450 酶，并且本身不是 CYP450 酶代谢的底物。在体外，依特卡肽不是外排和摄取转运蛋白的底物；且依特卡肽不是常见转运蛋白的抑制剂。

与本品合并使用其他已知会降低血清钙水平的药物（如西那卡塞和地舒单抗）可能会导致低钙血症风险升高。接受本品治疗的患者不应使用西那卡塞（参见【注意事项】）。

1、低钙血症

依特卡肽可降低血清钙（参见【不良反应】），并可能导致低钙血症（有时甚至重度）。血清钙的显著降低可导致感觉异常、肌痛、肌痉挛、惊厥发作、QT间期延长和室性心律失常。

（1）QT间期延长和室性心律失常

在安慰剂对照研究汇总中，更多接受依特卡肽治疗的患者QTcF间期相比基线的最大延长大于60msec（安慰剂组0%对比依特卡肽组1.2%）。在这些研究中，安慰剂组和依特卡肽组最大基线后透析前QTcF＞500msec的发生率分别为1.9%和4.8%（参见【不良反应】）。对于患有先天性长QT间期综合征，有QT间期延长史，有长QT间期综合征或心源性猝死家族史，以及患有其他可能诱发QT间期延长和室性心律失常疾病的患者，如果在依特卡肽治疗期间发生低钙血症，QT间期延长和室性心律失常的发生风险可能会升高。需密切监测接受依特卡肽治疗的存在风险患者的校正血清钙水平和QT间期。

（2）惊厥发作

校正血清钙水平的显著降低可能会降低惊厥发作的阈值。有惊厥病史的患者如果在依特卡肽治疗期间发生低钙血症，惊厥发作风险可能会升高。需监测接受依特卡肽治疗的惊厥发作患者的校正血清钙水平。

（3）与其他降低血清钙药品联合使用时的低钙血症风险

将依特卡肽与另一种口服钙敏感受体激动剂联合使用可能会导致重度、危及生命的低钙血症。从西那卡塞改用依特卡肽的患者应在开始依特卡肽治疗前停用西那卡塞至少7天（参见【用法用量】）。密切监测接受依特卡肽和已知会降低血清钙水平的合并治疗的患者的校正血清钙水平。

（4）监测血清钙水平和患者教育

在开始依特卡肽治疗前监测校正血清钙水平。如果校正血清钙水平低于正常下限，请勿开始本品治疗。在开始治疗和调整剂量后1周内以及治疗期间每4周1次监测校正血清钙水平（参见【用法用量】）。应告知患者低钙血症的相关症状，并建议患者在发生这些症状时联系医生。

（5）低钙血症的管理

如果校正血清钙水平降低至正常下限以下或出现低钙血症的症状，请开始使用钙补充剂或增加钙补充剂剂量（包括钙剂、含钙的磷酸盐结合剂和/或维生素D类固醇或升高透析液钙浓度）。可能需要降低依特卡肽剂量或停用（参见【用法用量】）。

2、心力衰竭恶化

在依特卡肽临床研究中，已有低血压、充血性心力衰竭和心肌功能下降的病例报告。在临床研究中，需要住院的心力衰竭发生于2%的依特卡肽治疗患者和1%的安慰剂治疗患者。校正血清钙水平的降低可能与充血性心力衰竭有关，但是，不能完全排除与本品的因果关系。密切监测接受依特卡肽治疗的患者是否出现心力衰竭恶化的体征和症状。

3、上消化道出血

在临床研究中，2名接受依特卡肽治疗的患者（1253暴露患者-年）在死亡时观察到上消化道（GI）出血，而对照组中无患者（384暴露患者-年）在死亡时观察到上消化道出血。这2名患者中消化道出血的确切原因尚不清楚，并且病例数目太少，无法确定这些病例是否与本品治疗有关。

存在上消化道出血的危险因素（例如已知胃炎、食管炎、溃疡或重度呕吐）的患者在接受依特卡肽治疗期间消化道出血的风险可能会升高。在本品治疗期间监测患者是否出现与本品有关的常见消化道不良反应恶心和呕吐的加重（参见【不良反应】）以及消化道出血和溃疡的体征和症状。立即评价和治疗任何疑似消化道出血。

4、无力性骨病

如果PTH水平长期受到抑制，可能会发生无力性骨病。如果PTH水平降低至推荐目标范围以下，则应降低维生素D类固醇和/或依特卡肽的剂量或终止治疗。终止治疗后，以较低的剂量重启治疗以维持PTH水平在目标范围内（参见【用法用量】）。

1、妊娠

尚无依特卡肽用于怀孕女性的数据。

2、哺乳

尚无依特卡肽是否存在于母乳中或者依特卡肽对哺乳婴儿或乳汁产生的影响的数据。由于依特卡肽可能对母乳喂养婴儿造成低钙血症等不良反应，应告知女性不推荐在哺乳期间使用依特卡肽。

3、生育力

尚未获得关于依特卡肽对人类生育力影响的数据。

尚未确定依特卡肽在18岁以下患者中的安全性和有效性。 

503名在安慰剂对照研究中，接受本品给药的患者中，177名患者（35.2%）年龄≥65岁，72名患者（14%）年龄≥75岁。在年龄≥65岁的患者和年轻患者（≥18岁且＜65岁）之间未观察到安全性或有效性存在具有临床意义的差异。在年龄≥65岁的患者和年轻患者（≥18岁且＜65岁）之间未观察到依特卡肽的血浆浓度存在差异。

尚无依特卡肽过量的临床经验。依特卡肽过量可能会导致伴或不伴临床症状的低钙血症，可能需要治疗。尽管本品可通过血液透析清除，但尚未对以血液透析作为治疗本品过量的方法进行研究。如果发生药物过量，应检查校正血清钙，并监测患者是否出现低钙血症的症状，并应采取适当的措施（参见【注意事项】）

在患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且需要血液透析的患者中，单次（5至60mg）和重复静脉给药（2.5至20mg）后，依特卡肽的药代动力学呈线性，且不随时间的推移而变化。在静脉给药后，依特卡肽表现出三指数衰减。根据群体药代动力学分析，慢性肾脏病患者在每次3至6小时血液透析治疗结束时接受每周3次静脉给药后，依特卡肽血浆水平在给药7至8周后达到稳定状态，预计蓄积比为3至4倍，有效半衰期为3至4天。

1、分布

在群体药代动力学模型中，稳态分布容积（Vss）大约为796L。依特卡肽主要通过可逆的共价结合与血浆白蛋白结合。依特卡肽与血浆蛋白的非共价结合率低，未结合分数为0.53。血液与血浆[¹⁴C]-依特卡肽浓度的比值约为0.6。

2、代谢

依特卡肽不通过CYP450酶代谢。依特卡肽通过与内源性硫醇进行可逆的二硫键交换，在血液中发生生物转化，从而主要与血清白蛋白形成结合物。患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且需要血液透析的患者接受单次放射标记的依特卡肽给药后，生物转化产物的血浆暴露量大约为依特卡肽暴露量的5倍，且其浓度-时间过程与依特卡肽平行。

3、排泄

肾功能正常的患者可通过肾脏排泄来清除依特卡肽，而在需要血液透析的慢性肾脏病患者中，血液透析是主要的清除途径。在接受血液透析的慢性肾脏病患者中，依特卡肽通过血液透析清除，清除率为7.66L/hr。患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且需要血液透析的患者接受单次放射标记的依特卡肽给药后，在175天的收集阶段内，大约60%的[¹⁴C]-依特卡肽在透析液中回收，大约7%在尿液和粪便中回收。

4、特殊人群体重、性别、种族和年龄的影响

群体药代动力学分析结果表明，体重（29至163kg）、性别、种族和年龄（20至93岁）对依特卡肽的药代动力学无影响。年龄≥65岁的患者和年龄＜65岁的患者中依特卡肽的药代动力学相似。

5、药物相互作用研究

（1）药物相互作用的体外评估

依特卡肽不会抑制或诱导CYP450酶，并且不是CYP450酶的底物。依特卡肽不是外排和摄取转运蛋白（P-糖蛋白[Pgp]、乳腺癌耐药蛋白[BCRP]、有机阴离子转运蛋白[OAT]1和3、有机阴离子多肽转运蛋白[OATP]1B1和1B3、有机阳离子转运蛋白[OCT]2以及肽转运蛋白[PEPT]1和2）的底物。依特卡肽也不是常见转运蛋白（Pgp、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2或胆盐输出泵[BSEP]）的抑制剂。

依特卡肽是一种拟钙剂，可以变构调节钙敏感受体（CaSR）。依特卡肽与CaSR结合并通过细胞外钙增强该受体的激活。甲状旁腺主细胞上的CaSR激活可减少甲状旁腺激素（PTH）分泌。

1、遗传毒性：

依特卡肽Ames试验结果阳性，两项体外和两项体内哺乳动物遗传毒性试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

大鼠经静脉给予依特卡肽0.75、1.5和3mg/kg/天，按AUC计算，暴露量高于患者每周3次给予依特卡肽15mg后暴露量的1.8倍，未见对雄性或雌性生育力的影响。

大鼠于器官发生期（妊娠第6天至第17天）经静脉给予依特卡肽0.75、1.5和3mg/kg/天，按AUC计算，暴露量达每周3次给予临床剂量15mg的人体暴露量的1.8倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。兔于妊娠第7天至第19天经静脉给予依特卡肽0.375、0.75和1.5mg/kg/天，按AUC计算，暴露量达人体暴露量的4.3倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。在另外两项研究中，大鼠接受较高剂量4.5mg/kg/天给药（妊娠第6天至第17天），兔接受较高剂量2.25mg/kg/天给药（妊娠第7天至第20天），分别相当于临床暴露量的2.7倍和7倍，可见胎仔生长减缓，伴随母体低钙血症、震颤以及体重和摄食量降低。

在围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第7天至哺乳第20天经静脉给予依特卡肽0.75、1.5和3mg/kg/天，3mg/kg/天剂量下可见围产期幼仔死亡率轻微升高，分娩延迟，且产后生长短暂减缓（按AUC计算，相当于每周3次给予临床剂量15mg的人体暴露量的1.8倍），伴随母体低钙血症、震颤以及体重和摄食量减少。在3mg/kg/天剂量下，按AUC计算，相当于人体暴露量的1.8倍，未见对性成熟、神经行为或生殖功能的影响。

哺乳期大鼠单次经静脉给予[¹⁴C]-依特卡肽，母体暴露量与每周3次给予临床剂量15mg的暴露量的相似，可在乳汁中检测到[¹⁴C]-依特卡肽。乳汁中来自[¹⁴C]-依特卡肽的放射性水平与血浆相似。

3、致癌性：

TgrasH2转基因小鼠连续26周每天1次皮下注射依特卡肽0.3、1和3mg/kg（雌性）以及0.375、0.75和1.5mg/kg（雄性），按AUC计算，暴露量达每周3次给予最大临床剂量15mg的人体暴露量的0.4倍，未见药物相关肿瘤发生。大鼠皮下注射依特卡肽0.2、0.4、0.8和1.6mg/kg/天89周（雌性）和92周（雄性）后（按AUC计算，暴露量达患者每周3次给予依特卡肽15mg后暴露量的0.4倍），未见药物相关肿瘤发生。