纳鲁索拜单抗注射液

纳鲁索拜单抗注射液，西药名。为抗肿瘤药。本品用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

纳鲁索拜单抗是重组全人源抗RANKL单克隆抗体，分子量大约147kDa，系采用高效表达纳鲁索拜单抗中国仓鼠（CHO）细胞，经细胞培养、收获、纯化等工艺制成。

每瓶津立生含120mg纳鲁索拜单抗、10mM盐酸组氨酸-组氨酸缓冲液、4.6%山梨醇、0.02%聚山梨酯20和注射用水，pH为6.0。

无色至淡黄色澄明液体，带轻微乳光。

本品用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

1、重要的给药说明

纳鲁索拜单抗仅可通过皮下注射给药，不能通过静脉、肌肉、皮内等途径给药。

用药期间应同时给予钙和维生素D以治疗和预防低钙血症（参见【注意事项】）。

本品不应与双膦酸盐合并用药。

2、推荐剂量

纳鲁索拜单抗用于骨巨细胞瘤的推荐剂量为2mg/kg，每4周1次（在第1个月的第8日和第15日分别给予2mg/kg额外给药），在大腿上部、腹部或上臂的外部区域皮下给药，直至疾病进展或肿瘤经手术完全切除或不可耐受的毒性反应。骨巨细胞瘤患者在接受纳鲁索拜单抗治疗期间，应定期评估，以确保患者存在持续获益。

3、给药方法

在给药前应检查溶液。如含有颗粒、浑浊或变色，请勿注射。

纳鲁索拜单抗注射液从2-8℃条件下取出后注意避光保存（参见【贮藏】）。治疗前，将纳鲁索拜单抗注射液放置至室温后，在24小时内使用。

按体重（kg）给药方法：每次给药，根据当前体重测量结果，通过公式计算给药量（给药量（mg）=2.0mg/kg*当前体重（kg）），换算为给药体积（mL）后按照四舍五入原则，保留到小数点后一位；实际操作中，实际给药体积与计算的理论给药体积允许偏差±5%以内。

120mg（1.6mL）/瓶。

于2-8℃避光保存和运输。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

YBS00592023。

国药准字S20230047。本品为附条件批准上市。

下文以及在产品说明的其他章节讨论了以下不良反应：

超敏反应（参见【注意事项】。

低钙血症（参见【注意事项】）。

颌骨坏死（参见【注意事项】）。

非典型股骨转子下骨折和股骨干骨折（参见【注意事项】

骨巨细胞瘤患者终止治疗后高钙血症（参见【注意事项】

终止治疗后的多发性椎骨骨折（参见【注意事项】）

一、临床试验经验

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断与纳鲁索拜单抗有相关性的不良事件，由于临床试验是在不同条件下进行的，在某药物临床试验观察的不良反应的发生率不能与另一种药物的临床试验中观察的发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

二、安全性特征总结

纳鲁索拜单抗的安全性数据来自4项临床研究包含骨巨细胞瘤患者（n=139）、实体肿瘤骨转移患者（n=352）和健康受试者（n=24），共计515例受试者的安全性数据汇总分析。491例患者（2mg/kg每4周或同等剂量水平肿瘤患者256例，>2mg/kg每4周剂量水平肿瘤患者122例，<2mg/kg每4周剂量水平肿瘤患者113例）接受纳鲁索拜单抗的中位治疗次数为5次（范围：1，26），中位暴露时长为168天（范围：11，684）。41.1%的受试者治疗时长≥6个月，17.5%的受试者治疗时长≥12个月。24例健康受试者，接受4个递增剂量组（0.25、0.5、1.0、2.0mg/kg）的治疗，单次给药每组6例。

三、不良反应汇总

491例接受纳鲁索拜单抗治疗的患者中，所有级别的不良反应发生率为53.4%。发生率≥10%的不良反应为低磷酸血症（24.2%）、低钙血症（20.6%）。严重不良反应发生率为0.6%（3例），分别为骨炎、血肌酸磷酸激酶升高及感染性肺炎各1例（0.2%）。导致停止给药的不良反应发生率为0.4%（2例），低磷酸血症和骨炎各1例（0.2%）。

37例（7.5%）受试者发生了≥3级的不良反应，≥1%的不良反应为γ-谷氨酰转移酶升高、低钠血症及天门冬氨酸氨基转移酶升高各6例（1.2%）；白细胞计数降低5例（1.0%）。

四、关键临床试验中的不良反应

JMT103CN03研究是一项评价纳鲁索拜单抗治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤患者疗效和安全性的单臂、开放、多中心、Ⅰb/Ⅱ期临床研究。139例患者接受了纳鲁索拜单抗治疗，患者给予纳鲁索拜单抗（2mg/kg每4周，首个4周第8天、第15天负荷用药）皮下注射，直至疾病进展、肿瘤经手术完全切除、不能耐受毒性、受试者要求退出或研究者认为受试者不能再从治疗中获益（以先发生为准）。试验排除既往或正患有颌骨骨髓炎或颌骨坏死患者；牙科手术或口腔手术未愈患者；需要口腔手术的急性牙或颌疾病患者；计划在研究期间进行有创牙科手术患者。在试验期间，每次给药前监测血生化/电解质（包括钙和磷水平），研究过程中，要求受试者每日至少补充400IU维生素D和500mg元素钙（高钙血症除外）。

139例患者接受纳鲁索拜单抗的中位暴露总剂量（范围）为770.00（288.0，4019.0）mg，中位给药次数（范围）为5.0（2，26）次，中位暴露时长为86.0天，暴露时长最长为684天。

最常见的不良反应（发生率≥10%）为低磷酸血症（25.9%）和低钙血症（19.4%）均为1-2级。无严重不良反应发生。无导致终止使用纳索拜单抗的不良反应发生。1例（0.7%）患者发生过敏性皮炎（表现为局部皮，2级）的不良反应，无其他超敏反应发生。2例（1.4%）患者发生骨痛的不良反应，1例（0.7%）患者发生肌痛的不良反应，均为1级。

纳鲁索拜单抗治疗骨巨细胞瘤患者时>10%不良反应（发生率≥10%）：代谢及营养类疾病：低磷酸血症、低钙血症。

1、超敏反应

在接受纳鲁索拜单抗治疗的患者中（N=491），有1例（0.2%）患者发生了局部过敏性皮炎（表现为局部皮疹）的超敏反应（CTCAE2级）。

已有同类产品地舒单抗使用引起包括速发过敏反应在内的具有临床意义的超敏反应的报告。

2、低钙血症

在接受纳鲁索拜单抗治疗的肿瘤患者中（N=491），有4例（0.8%）患者发生了3级低钙血症（校正的血清钙<7.0mg/dL或<1.75mmol，或钙离子浓度<0.9mmol/L）未发生4级或5级低钙血症。

同类产品地舒单抗可能导致严重的有症状的低钙血症，且已有死亡病例报告，同类产品地舒单抗治疗骨巨细胞瘤患者中，中度低钙血症（校正血清钙为7至8mg/dL或1.75至2mmolL）发生于2.6%的患者。

3、颌骨坏死

在接受纳鲁索拜单抗治疗的患者中（N=491），有1例（0.2%）患者（>2mg/kg每4周剂量组）发生了下颌骨炎症。本例患者使用180mg纳索拜单抗皮下注射，首次给药后7.4个月后出现CTCAE3级的下颌骨炎症，表现为下颌骨疼痛，经手术切除和药物治疗后恢复/痊愈。

接受同类产品地舒单抗治疗的患者中已有颌骨坏死（ONJ）事件的报告，表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或牙龈糜烂。同类产品地舒单抗治疗在骨巨细胞瘤患者中，有4例（1.3%）确诊为ONJ。中位至ONJ时间为16个月（范围：13至20个月）。严重不良反应包括ONJ和骨髓炎（0.7%）。导致终止治疗的不良反应包括ONJ（0.7%）以及牙脓肿或牙齿感染（0.7%）。

4、免疫原性

所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法样本的收集时间、合并用药以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此，应慎重比较不同产品的ADA发生率。

24例健康受试者、319例肿瘤骨转移患者，130例骨巨细胞瘤患者在给予纳鲁索拜单抗后进行抗药抗体检测。其中，有1例（4.2%）健康受试者给药后至少出现一次纳鲁索拜单抗抗药抗体阳性，2例（1.5%）骨巨细胞瘤患者给药后至少出现一次纳鲁索拜单抗抗药抗体阳性。按ADA进行分层分析，ADA阳性受试者的药物暴露（AUCss）落在ADA阴性受试者的暴露分布范围内，但由于本研究中ADA阳性受试者较少，仅有3例，对比不具有统计学意义。

1、对本说明书【成份】项下的活性成份或任何辅料存在超敏反应者禁用。

2、在开始纳鲁索拜单抗治疗前，必须纠正已经存在的低钙血症（参见【注意事项】）。

3、牙科或口腔术后创口未愈合者禁用（参见【注意事项】）。

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物的药代动力学相互作用研究因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。

1、超敏反应

纳鲁索拜单抗可能导致超敏反应。在同类产品地舒单抗中观察到有包括速发过敏反应在内的具有临床意义的超敏反应，超敏反应的表现可能包括低血压、呼吸困难、上呼吸道水肿、唇肿胀、皮疹、瘙痒和荨麻疹。如果发生速发过敏反应或其他具有临床意义的严重变态反应，应给予对症治疗并永久停止纳鲁索拜单抗治疗（参见【禁忌】、【不良反应】）。

2、颌骨坏死

纳鲁索拜单抗可能导致颌骨坏死，表现为下颌骨骨炎。牙科手术后口腔或颌部持续性疼痛或愈合缓慢也可能是颌骨坏死的表现。在同类产品地舒单抗中观察到有颌骨坏死（ONJ），同类产品地舒单抗在癌症患者中开展的临床试验中，已有颌骨坏死（ONJ）事件的报告，表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或牙龈糜烂。牙科手术后口腔或颌部持续性疼痛或愈合缓慢也可能是ONJ的表现。药物暴露时间更长时ONJ的发生率升高。79%的ONJ患者有拔牙史、口腔卫生不良或使用牙科器械等诱发因素。ONJ发生的其他危险因素包括免疫抑制疗法、血管生成抑制剂治疗、应用全身性糖皮质激素、糖尿病、牙龈感染。与此类似，对于接受同类产品地舒单抗治疗的发生ONJ的多发性骨髓瘤患者，58%曾有进行侵袭性牙科手术的易感因素。

因此开始纳鲁索拜单抗治疗，需注意用药前及用药过程中定期进行口腔检查，并给以适当的预防性牙科护理。告知患者保持良好的口腔卫生习惯。纳鲁索拜单抗治疗期间应避免侵入性牙科手术。如果必须进行侵入性牙科手术，可考虑暂停纳鲁索拜单抗治疗目前暂无数据用以建议最佳的治疗中断时间。

治疗期间疑似发生或发生颌骨坏死的患者应接受牙医或口腔外科医生的诊断治疗在这些患者中，进行大范围的牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。主诊的医疗专业人员的临床判断应基于患者个体的获益/风险评估，以此来指导其治疗计划（参见【禁忌】【不良反应】）。

3、低钙血症

纳鲁索拜单抗可能导致低钙血症，在同类产品地舒单抗中观察到有导致严重的有症状的低钙血症，且已有死亡病例报告。在开始纳鲁索拜单抗治疗前应纠正已经存在的低钙血症。整个纳鲁索拜单抗治疗期间应监测血钙水平，尤其是开始治疗的最初数周内，并且需给予钙、镁和维生素D。当与其他能降低血钙水平的药物同时使用时，应更频繁地监测血钙水平，在发生低钙血症时，建议患者联系医生处理（参见【禁忌】、【不良反应】）。

在同类产品地舒单抗既往临床试验中观察到，随着肾功能损伤程度的升高，低钙血症的风险也升高，最常见于严重肾功能不全（肌酐清除率小于30mL/min且/或接受透析）和钙补充不足/无钙补充的患者。应监测血钙水平以及钙和维生素D的摄入。

4、外耳道坏死

纳鲁索拜单抗中暂未观察到外耳道坏死的不良反应。在同类产品地舒单抗中观察到有外耳道坏死，可能的风险因素包括应用激素、化疗、局部感染或创伤。当使用本品的患者出现包括慢性耳部感染在内的耳部症状时，应考虑外耳道骨坏死的可能。

5、非典型股骨转子下骨折和股骨干骨折

纳鲁索拜单抗中暂未观察到非典型股骨转子下骨折和股骨干骨折的不良反应。已有接受同类产品地舒单抗治疗的患者发生非典型股骨骨折的报告。在临床试验项目中接受同类产品地舒单抗120mg处理的患者发生非典型股骨骨折的报告不常见，但风险随着治疗持续时间的延长会增加。已有治疗期间和停止治疗后最长9个月发生该不良事件的报告。股骨骨折可发生于股骨干从小转子下方至股骨髁上方的任何位置，方向为横向或短斜向，不伴有粉碎的证据。发生非典型股骨骨折的区域通常并无外伤史或仅有微小创伤。骨折可能是双侧性，许多患者在发生完全骨折的数周至数月前，报告了受影响区域的前驱疼痛，通常表现为钝痛、大腿疼痛。有报告指出，骨折发生时一些患者仍正在使用糖皮质激素（例如强的松）治疗。

纳鲁索拜单抗治疗期间，应告知患者报告新发生的或不寻常的大腿、髋部或腹股沟区疼痛。发生大腿或腹股沟区疼痛的患者应怀疑发生非典型骨折，应接受评价以排除不完全股骨骨折。发生非典型股骨骨折的患者也应接受对侧肢体骨折症状和体征的评价基于患者个体的获益/风险评估，必要时可考虑中断纳鲁索拜单抗治疗。

6、骨巨细胞瘤患者终止治疗后的高钙血症

纳鲁索拜单抗中暂未观察到终止治疗后的高钙血症。在同类产品地舒单抗中观察到有骨巨细胞瘤患者和骨骼正在生长发育的患者终止治疗后的需要住院治疗且伴有急性肾损伤的具有显著临床意义的高钙血症。报告的高钙血症发生于治疗终止后的1年内因此，在停止纳鲁索拜单抗治疗后，应当监测患者的高钙血症的体征和症状，定期检测血清钙水平，重新评估患者补充钙和维生素D的必要性，并在临床上给予适当治疗。

7、治疗终止后的多发性椎骨骨折

纳鲁索拜单抗中暂未观察到治疗终止后的多发性椎骨骨折的不良反应，在同类产品地舒单抗中观察到有治疗终止后的多发性椎骨骨折的报告，伴有高风险多发性骨骨折的患者包括既往曾发生骨质疏松症或骨折的患者。当终止纳鲁索拜单抗治疗时应评价每位患者发生椎骨骨折的风险。

8、胚胎-胎儿毒性

目前尚不明确纳鲁索拜单抗是否会对胎儿造成损害。同类产品地舒单抗，根据其动物实验结果以及药物的作用机制，孕妇使用地舒单抗可能会对胎儿造成损害。在开始纳鲁索拜单抗治疗之前，应评估具有生育力的女性是否处于妊娠状态。应当建议具备生育力的女性在接受治疗期间以及在最后一剂纳鲁索拜单抗给药后至少6个月内使用有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药理毒理】）。

1、妊娠期

根据同类产品地舒单抗的动物实验的结果以及药物的作用机制，孕妇使用可能会对胎儿造成损害（参见【药理毒理】）。目前本品用于孕妇的数据尚不足以排除或确定任何与药物相关的不良发育结局风险，因此，应当告知妊娠期妇女使用纳鲁索拜单抗治疗对胎儿的潜在风险。

2、避孕

育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后6个月内采取有效避孕措施。

3、哺乳期

目前尚不明确纳鲁索拜单抗是否影响泌乳、是否通过人乳汁分泌以及是否影响母乳喂养的儿童。

尚未确立本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

本品目前临床试验中，纳入安全性汇总分析共491例患者，其中年龄≥65岁老年患者占所有患者数的21.2%（104例）。老年（≥65岁）与非老年患者（<65岁）间，最常见（发生率≥10%）的不良反应均为低磷酸血症和低钙血症，其中低钙血症发生率（23.1%vs.19.9%）和低磷酸血症发生率（19.2%vs.25.6%）均相近。JMT103CN03研究共入组139例骨巨细胞瘤患者，其中仅1例65岁以上的老年患者数据有限，未对疗效差异进行分析。

临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。临床老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

目前尚无本品药物过量的经验。

纳鲁索拜单抗在一项中国Ⅰ期研究的51例肿瘤骨转移患者（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg）中进行了药代动力学研究。结果显示单次给予本品后，在0.5-3mg/kg剂量范围内纳鲁索拜单抗的体内血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）随给药剂量增加而增大。在2mg/kg剂量下，单次给药后，Cmax均值为10100ng/mL，AUC_inf均值为13700μg*hmL。多次给药（每4周1次）后，第三周期AUC与Cmax平均蓄积比在约在2.03-2.27之间。

1、吸收

本品采用皮下注射给药，肿瘤骨转移患者单次给予2mg/kg纳鲁索拜单抗后药物浓度的达峰时间中位值为10.48天。

2、分布

肿瘤骨转移患者（n=6）单次给药2mg/kg后纳鲁索拜单抗的平均分布容积Vz/F（±SD）为7.88±1.71L。

3、消除

肿瘤骨转移患者（n=6）单次给药2mg/kg后纳鲁索拜单抗的平均清除率CLF（±SD）为0.191±0.0233L/Day，平均半衰期t_1/2（±SD）为28.9+6.63天。

特殊人群药代动力学

在纳鲁索拜单抗两项Ⅰ期和两项Ⅱ期临床研究的364例受试者中，进行了群体药代动力学分析。协变量的考察结果表明，体重和白蛋白对纳鲁索拜单抗药代动力学行为有较为显著的影响。上述协变量对药代动力学行为的影响是否具有临床意义，还有待进步验证。

儿童与青少年

未开展相关研究。

肾损害

未在肾损害患者中开展专门的纳鲁索拜单抗研究。群体药代动力学分析结果显示，轻度（肌酐清除率CLCr60-89mL/min）或中度（CLCr30-59mL/min）肾功能受损对纳鲁索拜单抗清除率没有显著影响。尚未在重度（CLCr15-29mL/min）肾功能受损患者中进行纳鲁索拜单抗研究。

肝损害

未在肝损害患者中开展专门的纳鲁索拜单抗研究。群体药代动力学分析结果显示轻度（总胆红素≤正常值上限ULN和丙氨酸氨基转移酶>ULN，或总胆红素>1-1.5倍ULN和丙氨酸氨基转移酶任何水平）肝功能受损对纳鲁索拜单抗清除率没有显著影响尚未在中度（总胆红素>1.5-3倍ULN）肝功能受损患者中进行纳鲁索拜单抗研究。肝功能损害的定义依据美国国家癌症研究所（NCI）肝功能障碍标准规定。

纳鲁索拜单抗可与核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）结合。RANKL是一种对破骨细胞的形成、功能和存活发挥关键作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨细胞在体内负责骨吸收，调节骨钙释放。RANKL刺激破骨细胞活性升高，可介导实体肿瘤骨转移中的骨骼病变，骨巨细胞瘤由表达RANKL的基质细胞及表达RANK受体的破骨细胞样巨细胞组成，RANK受体信号传导可引起骨质溶解和肿瘤生长，纳鲁索拜单抗可抑制RANKL的活性，从而抑制破骨细胞生成，增加骨密度。

1、重复给药毒性

5-8.5岁恒河猴皮下注射纳鲁索拜单抗1、10、50mg/kg，每4周1次，连续12个月，在10、50mg/kg剂量下，恒河猴股骨、胫骨、胸骨和鼻腔出现药物相关性改变，包括股骨和胫骨骺板增厚、骨骺、胸骨生长板增大、鼻腔鼻中隔软骨钙化区增厚，此外，50mg/kg组1只雄猴可见股骨骨软骨瘤（良性）；1mg/kg组个别动物可见程度更轻的股骨、胸骨病变以及鼻腔轻度软骨细胞增生。各剂量下未见对雄性动物精子分析指标的明显影响。各剂量组动物均检测到阳性抗药抗体，导致药物系统暴露量下降。

2、遗传毒性

尚未开展纳鲁索拜单抗的遗传毒性试验。

3、生殖毒性

尚未开展纳鲁索拜单抗的生殖毒性试验。

同类产品地舒单抗的生殖毒性试验显示，食蟹猴自妊娠20日至分，每月1次皮下注射地舒单抗50mg/kg（按mg/kg计算，相当于人体推荐剂量的25倍），可见妊娠期流产、死胎、产后死亡率升高，幼仔生长缓慢，腋窝、腹股沟、下颌及肠系膜淋巴结缺失，骨骼生长异常、骨强度降低、造血功能下降、牙齿发育不良、牙齿排列不齐。从出生至1月龄，幼仔体内可检测到地舒单抗，浓度为母体水平的22-621%。幼仔从出生至6月龄恢复期时，骨质及骨骼强度可恢复正常，对牙齿萌出未见不良影响，但仍存在牙齿发育不良及髓外造血；腋窝和腹股沟淋巴结仍缺失，下颌及肠系膜淋巴结可见，但体积小；在恢复期1只动物中，观察到多种组织的微小至中度矿化。分娩前未见对母体的损害，分娩期间母体的不良反应发生不频繁。产后14天（距最后给药日1个月）母体乳汁中可检测到地舒单抗，乳汁/母体血清比为0.48%。母体乳腺发育正常。由于该试验仅50mg/kg单一剂量，因此未确定胎仔NOAEL值。在子宫内暴露于地舒单抗的雌性幼仔，在6月龄时乳腺病理学检查未见异常，但对幼仔发育及泌乳未进行充分评估。

公开发表的文献资料显示，RANK或RANKL敲除的小鼠以及RANK信号通路被阻断的小鼠可见以下发育障碍：成熟破骨细胞的缺失、骨硬化症伴骨髓间隙完全闭塞牙齿萌出障碍、外周淋巴结缺失、B细胞发育障碍伴随脾脏B220*B细胞增加60%。RANKL敲除小鼠在妊娠期乳腺小叶-腺泡发育阶段可见乳腺成熟受到抑制，从而导致泌乳障碍，还可见淋巴结生成障碍

4、致癌性

尚未在动物中开展纳鲁索拜单抗的长期致癌性研究。