那西妥单抗注射液

那西妥单抗注射液，西药名。为抗肿瘤药。本品与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合给药，适用于伴有骨或骨髓病变，对既往治疗表现为部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性高危神经母细胞瘤的儿童（1岁及以上）或成人患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

活性成分：那西妥单抗，可结合双唾液酸神经节苷脂（GD2）的重组人源化单克隆IgG1抗体，由中国仓鼠卵巢细胞系生产。

辅料：无水枸橼酸、泊洛沙姆188、氯化钠、枸橼酸钠和注射用水。

本品为澄明至微乳光，无色至浅黄色溶液。

本品与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合给药，适用于伴有骨或骨髓病变，对既往治疗表现为部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性高危神经母细胞瘤的儿童（1岁及以上）或成人患者。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

一、建议剂量

在每个治疗周期的第1、3和5天，本品的建议剂量为3mg/kg/天（最高150mg/天），在稀释后静脉输注[请参阅用法用量]，与皮下注射的GM-CSF联合给药，如表1所示。请参阅GM-CSF说明书并遵医嘱。

治疗周期每4周重复一次，直至完全缓解或部分缓解，随后再连续用5个周期（每4周一个周期）。后续周期可每8周重复一次。如发生疾病进展或不可接受的毒性，考虑停用本品和GM-CSF。

在输注期间酌情给予预先药物和支持治疗。[请参阅用法用量]

每个治疗周期的建议剂量方案如下和表1所示：

第-4天至第0天：通过皮下注射给予GM-CSF250μg/m²/天，从本品输注前5天开始。

第1天至第5天：通过皮下注射给予GM-CSF500μg/m²/天。

在第1、3和5天，GM-CSF给药须发生在本品给药至少1小时之前。第1、3和5天：通过静脉输注给予本品3mg/kg/天（最高150mg/天）。

表1.一个治疗周期内GM-CSF和本品的剂量和时间表

天数-4-0天：皮下注射GMCSF250μg/m²/天。

天数1-5天：皮下注射GMCSF500μg/m²/天。

天数1：静脉注射本品3mg/kg/天。

天数3：静脉注射本品3mg/kg/天。

天数5：静脉注射本品3mg/kg/天。

二、遗漏剂量

如果发生本品某剂输注遗漏，则在下一周（第10天内）给予遗漏的剂量。分别在本品输注的第一天以及第二次和第三次输注的前一天和当天给予GM-CSF500μg/m²/天（即500μg/m²/天，共五天）。

三、预先用药和支持性用药

1、输注前和输注期间的疼痛管理[请参阅注意事项]：

在每个周期首次输注本品前5天，开始一个12天疗程（第-4天至第7天）的针对神经病理性疼痛的预防性用药，如加巴喷丁。

每次本品输注开始前45-60分钟给予口服阿片类药物，并在输注期间根据需要额外静脉给予阿片类药物以缓解爆发性疼痛。

考虑使用氯胺酮治疗阿片类药物未能完全控制的疼痛。

2、预先用药：降低输注相关反应和恶心/呕吐的风险[请参阅注意事项以及不良反应]。

在首次输注本品前30分钟至2小时给予静脉注射皮质类固醇（如甲基强的松龙2mg/kg（最大剂量80mg）或其他皮质类固醇的等效剂量）。如果在既往输注中或在既往周期中发生了重度输注反应，则在后续输注前给予皮质类固醇预先用药。

在每次输注前30分钟给予抗组胺药、H2受体拮抗剂、对乙酰氨基酚和止吐药。

四、不良反应的剂量调整详见药品说明书。

五、配制

使用适当的无菌技术。

给药前目视检查药瓶中是否有颗粒物和变色。如果溶液变色、混浊或含有颗粒物，请丢弃药瓶。

将适量的5%（人）白蛋白和0.9%氯化钠注射液加入一个空的无菌静脉输液袋中，该输液袋的体积应足以容纳表3所示的相应剂量所需的体积。静置5-10分钟进行被动混合。

取所需剂量的本品，并注射到含有5%（人）白蛋白和0.9%氯化钠注射液的输液袋中。丢弃瓶中剩余的任何未使用的本品。

如果不立即使用，稀释后的本品注射液在室温（15℃至25℃）下最多储存8小时或冷藏（2℃至8℃）时最多24小时。一旦从冰箱中取出，在8小时内开始输注。

六、给药

按推荐的方式静脉输注稀释后的本品。不要以静脉推注或弹丸注射的方式给予本品[请参阅用法用量]。

第一次输注（第1周期，第1天）时，在60分钟内静脉给予本品。

对于随后的输注，如果耐受，可在30至60分钟内静脉给予本品。[请参阅用法用量]。

每次输注后至少观察2小时。

40mg（10mL）/瓶。

本品应在外盒中2-8℃冷藏避光保存和运输，至使用前。

国药准字SJ20220019。

对以下临床显著的不良反应进行描述：

严重的输注相关反应[请参阅注意事项]

神经毒性[请参阅注意事项]

高血压[请参阅注意事项]

一、临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且无法反映临床实际中观察到的发生率。

在两项开放标签、单臂研究（研究201[n=25]和研究12-230[n=72]）中，在伴有复发性或难治性骨或骨髓病变，对初始或后续治疗表现为部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的高危神经母细胞瘤患者和处于第二次完全缓解的患者中评估了本品联用GM-CSF的安全性。患者在每个周期的第1周分3次静脉输注3mg/kg的本品（第1、3和5天，共9mg/kg/周期）。另外，患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250μg/m²/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF500μg/m²/天[请参阅临床试验]。

研究201和研究12-230中最常见的不良反应（任一研究中均≥25%）是输注相关反应、疼痛、心动过速、呕吐、咳嗽、恶心、腹泻、食欲减退、高血压、疲劳、多形性红斑、周围神经病变、荨麻疹、发热、头痛、注射部位反应、水肿、焦虑、局部水肿和易怒。最常见的3级或4级实验室异常（任一研究中≥5%）是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板计数减少、钾降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血糖降低、钙降低、白蛋白降低、钠降低和磷降低。

研究201

在研究201中，接受本品与GM-CSF联合给药的25名患者中，12%的患者暴露6个月或更长时间，没有患者暴露超过1年。

在接受本品与GM-CSF联合给药的患者中有32%发生了严重不良反应。超过1名患者发生的严重不良反应包括过敏反应（12%）和疼痛（8%）。12%的患者因不良反应而永久停用本品。导致永久停用本品的不良反应包括过敏反应（8%）和呼吸抑制（4%）。

84%的患者因不良反应而短暂中断给药本品。导致>10%患者短暂中断给药的不良反应包括低血压和支气管痉挛。

在研究201中接受本品联合GM-CSF治疗伴有难治性或复发性骨或骨髓病变的高危神经母细胞瘤患者出现的不良反应（>10%）

1、全身性疾病及给药部位各种反应：疼痛、输注相关反应、水肿、疲劳、发热。

2、呼吸系统、胸廓和纵隔疾病：咳嗽、鼻液溢。

3、血管疾病：高血压。

4、胃肠道疾病：呕吐、腹泻、恶心。

5、皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹。

6、心脏疾病：心动过速。

7、神经系统疾病：周围神经病变、头痛、意识水平降低。

8、眼部疾病：眼部神经病变。

9、免疫系统疾病：过敏反应。

10、代谢和营养疾病：食欲减退。

11、感染和传染：流行性感冒、鼻病毒感染、上呼吸道感染。

12、研究：体重减轻。

13、精神疾病：焦虑。

在≤10%接受本品与GM-CSF联合给药的患者中发生的临床相关不良反应为外周性水肿（8%）。

在研究201中接受本品联合GM-CSF治疗伴有难治性或复发性骨或骨髓病变的高危神经母细胞瘤患者出现的较基线恶化的选择性实验室异常（>20%）

1、血生化：钾减少、白蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、钠降低。

2、血液学：淋巴细胞减少、血小板计数减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少。

研究12-230

在研究12-230，接受本品与GM-CSF联合给药的72名患者中，32%的患者暴露6个月或更长时间，8%的患者暴露超过1年。

在接受本品与GM-CSF联合给药的患者中有40%发生了严重不良反应。>5%的患者发生的严重不良反应包括高血压（14%）、低血压（11%）和发热（8%）。8%的患者因不良反应而永久停用本品。4名（6%）患者因高血压而永久停用本品，1名（1.4%）患者因RPLS而停药。

在研究12-230中接受本品联合GM-CSF治疗伴有难治性或复发性骨或骨髓病变的高危神经母细胞瘤患者出现的不良反应（>10%）

1、全身性疾病及给药部位各种反应：输注相关反应、疼痛、疲劳、注射部位反应、局部水肿、发热。

2、血管疾病：高血压。

3、胃肠道疾病：呕吐、恶心、腹泻、便秘。

4、皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑、多汗、红斑。

5、呼吸系统、胸廓和纵隔疾病：咳嗽、口咽痛、鼻液溢。

6、神经系统疾病：周围神经病变、头痛、昏睡。

7、代谢和营养疾病：食欲减退。

8、心脏疾病：窦性心动过速。

9、精神疾病：焦虑、易怒。

10、研究：呼吸音异常。

11、损伤和操作并发症：挫伤。

12、感染和传染：鼻病毒感染、肠病毒感染。

13、眼部疾病：眼部神经病变。

在≤10%接受本品与GM-CSF联合给药的患者中发生的临床相关不良反应包括呼吸暂停（4.2%）、呼吸浅慢（2.8%）、全身性水肿（2.8%）、外周性水肿（8.3%）和器械相关感染（4.2%）。

在研究12-230中接受本品联合GM-CSF治疗伴有难治性或复发性骨或骨髓病变的高危神经母细胞瘤患者出现的较基线恶化的选择性实验室异常（>20%）

1、血生化：葡萄糖升高、白蛋白降低、钙含量减少、丙氨酸氨基转移酶升高、镁减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、磷酸盐减少、钾减少、钠减少、葡萄糖降低。

2、血液学：淋巴细胞减少、血红蛋白减少、中性粒细胞减少、血小板减少。

二、免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，该药物可能具有免疫原性。抗药抗体的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。另外，在分析中观察到的抗药抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括分析方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中抗药物抗体发生率与其他研究或其他那西妥单抗产品的抗药抗体发生率进行比较可能会引起误导。

在研究201中，24名接受本品治疗的患者中有2名（8%）抗药抗体（ADA）检测呈阳性。

在研究12-230中，117名接受本品治疗的患者中有27名（23%）ADA呈阳性，但所使用的检测方法未经充分验证，因此该ADA发生率可能并不可靠。

三、上市后经验/自发报告

以下不良反应在使用本品的扩展报告中被识别。由于这些反应是由一个无法确定规模的人群自发报告的，并不总能可靠地估计其发生频率或建立药物暴露的因果关系。

神经病学：横贯性脊髓炎。

本品禁用于对那西妥单抗有重度超敏反应史的患者。这些反应包括过敏反应 [请参阅注意事项]。 

未开展药物相互作用相关研究。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1、严重的输注相关反应

本品可引起需要紧急干预的严重输注反应，包括液体复苏、支气管扩张剂和皮质类固醇给药、重症监护病房入院、降低输注速度或暂时中断本品输注。输注相关反应包括低血压、支气管痉挛、缺氧和喘鸣[请参阅不良反应]。

研究201中4%的患者和研究12-230中18%的患者发生了严重的输注相关反应。研究201中100%的患者和研究12-230中94%的患者发生了不同等级的输注相关反应。研究201中100%的患者和研究12-230中89%的患者发生了不同等级的低血压。

在研究201中，有68%的患者发生了3或4级输注反应；在研究12-230中，有32%的患者发生了3或4级输注反应。在研究201中，有12%的患者发生了过敏反应，2名患者（8%）因过敏反应而永久停用本品。在完成本品输注1.5小时后，研究12-230中1名患者（1.4%）发生了4级心跳骤停。

在研究201中，输注反应通常在完成本品输注后24小时内发生，最常见的是在输注后30分钟内。输注反应最频繁发生于每个周期的第一次输注期间。80%的患者需要降低输注速度，且有80%的患者因至少一个输注相关反应而短暂中断输注。

建议使用抗组胺药、对乙酰氨基酚、H2受体拮抗剂和皮质类固醇作为预先用药[请参阅用法用量]。在备有心肺复苏药物和设备的环境中，密切监测患者输注期间和输注完成至少2小时内的输注反应体征和症状。

根据严重程度降低输注速度、暂时中断输注或永久停用本品，并根据需要进行适当的医疗管理[请参阅用法用量和禁忌]。

2、神经毒性

本品可引起重度神经毒性，包括重度神经病理性疼痛、横贯性脊髓炎和可逆性后部白质脑病综合征。

（1）疼痛

研究201中100%的患者和研究12-230中94%的患者发生了疼痛，包括腹痛、骨痛、颈部痛和四肢痛。研究201中72%的患者发生了3级疼痛。研究201中1名患者（4%）因疼痛而需要中断输注。在研究201中，疼痛通常在本品输注期间开始，中位持续时间低于1天（范围：低于1天，最多62天）[请参阅不良反应]。

使用可治疗神经病理性疼痛的药物（例如，加巴喷丁）和口服阿片类药物进行预先用药。根据需要给予静脉阿片类药物治疗爆发性疼痛[请参阅用法用量]。根据严重程度永久停用本品[请参阅用法用量]。

（2）横贯性脊髓炎

使用本品发生过横贯性脊髓炎。发生横贯性脊髓炎的患者应永久停用本品[请参阅用法用量]。

（3）可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

在研究12-230中，有2名（2.8%）患者发生了可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（也称为可逆性后部脑病综合征或PRES）。事件发生于本品第1周期输注完成后的第2天和第7天。本品输注期间和输注后应监测血压，并评估神经系统症状[请参阅注意事项]。如果出现RPLS症状，永久停用本品[请参阅用法用量和不良反应]。

（4）周围神经病变

研究201中32%的患者和研究12-230中25%的患者发生了周围神经病变，包括周围感觉神经病变、周围运动神经病变、感觉异常和神经痛。神经病变的大多数体征和症状开始于输注当天。在研究201中神经病变的中位持续时间为5.5天（范围：0至22天），研究12-230中的中位持续时间为0天（范围：0至22天）[请参阅不良反应]。

根据严重程度永久停用本品[请参阅用法用量]。

（5）眼部神经病变

研究201中24%的患者和研究12-230中19%的患者发生了眼部神经病变，包括瞳孔不等大、视力模糊、调节障碍、瞳孔放大、视力受损和畏光。在研究201中，眼部神经病变的中位持续时间为17天（范围：0至84天），其中2名患者（8%）在数据截止时尚未恢复，研究12-230的中位持续时间为1天（范围：小于1天至21天）。根据严重程度永久停用本品[请参阅用法用量和不良反应]。

（6）尿潴留延长

研究201中的1名患者（4%）和研究12-230中的3名患者（4%）发生了尿潴留。两项研究中所有事件均发生在本品输注当天，持续时间为0至24天。对于停用阿片类药物后尿潴留仍未消退的患者，应永久停用本品[请参阅用法用量和不良反应]。

3、高血压

研究201中44%接受本品治疗的患者和研究12-230中28%接受本品治疗的患者发生了高血压。研究201中4%的患者和研究12-230中7%的患者发生了3或4级高血压。研究12-230中有4名患者（6%）由于高血压而永久停用本品。在这两项研究中，大多数事件发生在本品输注当天，最长至本品输注后9天。

高血压未得到控制的患者请勿开始使用本品。在本品输注期间以及每个周期第1-8天至少每天监测血压，并评估高血压并发症（包括RPLS）[请参阅注意事项]。根据严重程度暂时中断并降低速度恢复本品的输注，或永久停用本品[请参阅用法用量和不良反应]。

4、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，本品在妊娠女性使用后可能会造成胎儿伤害。应告知育龄女性（包括妊娠女性）对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在使用本品治疗期间以及最后一剂给药后的2个月内使用有效的避孕方法。[请参阅孕妇及哺乳期妇女用药]。

1、妊娠

风险总结

根据作用机制，本品在妊娠女性使用后可能会造成胎儿伤害[请参阅药理毒理]。目前尚无妊娠女性使用本品的数据，也尚未使用本品进行动物生殖研究。随着妊娠进展，IgG1单克隆抗体可透过胎盘屏障并随妊娠进展线性增加，在妊娠晚期透过量最大。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

风险总结

尚无数据显示人乳汁中是否存在那西妥单抗或者其对母乳喂养的儿童或泌乳量的影响，但人乳汁中是存在人IgG的。本品可能增加母乳喂养的儿童出现严重不良反应的潜在风险，因此建议女性在本品治疗期间以及最后一剂给药后的2个月内不要母乳喂养。

3、育龄女性和男性

本品给予妊娠女性可能会造成胎儿伤害[请参阅孕妇及哺乳期妇女用药]。

（1）妊娠试验

在开始使用本品之前确认育龄女性的妊娠状态。

（2）避孕

女性

建议育龄女性在使用本品治疗期间以及最后一剂给药后的2个月内使用有效的避孕方法。

在1岁及以上儿童患者中建立了本品联合GM-CSF治疗伴有骨或骨髓病变，对既往治疗表现为部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性高危神经母细胞瘤的安全性和有效性。

在1岁以下儿童患者中尚未建立安全性和有效性。

神经母细胞瘤主要是儿童和年轻成年患者的疾病。本品与GM-CSF联合给药的临床研究未纳入年龄65岁及以上的患者。

无药物过量相关报告。

在本品3mg/kg静脉输注30分钟后，那西妥单抗的几何平均（CV%）血浆峰浓度（Cmax）为57.4μg/mL（49%）。

1、消除

那西妥单抗的平均终末半衰期为8.2天。

2、代谢

预期那西妥单抗会通过分解代谢途径代谢为小分子肽。

3、特殊人群

群体药代动力学分析表明，年龄（范围：1至34岁）、性别和种族对那西妥单抗的清除率（CL）无临床重要影响。体重超过50kg的患者150mg/天（每个周期450mg）的那西妥单抗全身暴露量（AUC）与体重30-50kg的患者3mg/kg/天（每个周期9mg/kg）的那西妥单抗暴露量预期没有临床差异。

那西妥单抗可特异性结合神经母细胞瘤细胞过表达的双唾液酸神经节苷脂2（GD2）的糖脂部分。GD2可在神经母细胞瘤细胞和其他神经外胚层细胞（包括中枢神经系统和外周神经）中过表达。

在体外试验中，那西妥单抗能够与细胞表面GD2结合并诱导CDC和ADCC效应。

1、一般毒性

非临床研究显示，那西妥单抗诱导的神经性疼痛是抗体与位于外周神经纤维和髓磷脂表面的GD2抗原结合并随后诱导免疫介导的细胞毒活性导致的。

在大鼠重复给药毒性试验中，可见胃腺黏膜轻度、中度增生和糜烂，偶尔伴有弥漫性炎症。在4周恢复期间可见雄性大鼠完全恢复，雌性大鼠胃中可见部分恢复。

2、遗传毒性

那西妥单抗未进行遗传毒性研究。

3、生殖毒性

那西妥单抗未进行生殖毒性研究。

4、致癌性

那西妥单抗未进行致癌性研究。

警示语：严重输注相关反应和神经毒性

严重输注相关反应：那西妥单抗注射液可引起严重的输注反应，包括心跳骤停、过敏反应、低血压、支气管痉挛和喘鸣。建议在每次输注本品前预先用药。根据严重程度降低输注速度、暂时中断输注或永久停用本品（请参阅【用法用量-预先用药和支持性用药、因不良反应的剂量调整】、【禁忌】和【注意事项-严重的输注相关反应】）

神经毒性：那西妥单抗注射液可引起重度神经毒性，包括重度神经性疼痛、横贯性脊髓炎和可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）。建议预先用药以治疗神经病理性疼痛。根据不良反应和严重程度可永久停用本品（请参阅【用法用量-预先用药和支持性用药、不良反应的剂量调整】和【注意事项-神经毒性】）。