奥特康唑胶囊

奥特康唑胶囊，西药名。为抗真菌药。本品用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）。

本品活性成份为奥特康唑。

辅料：微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、乳糖、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和明胶空心胶囊。

本品为淡紫色胶囊，带有“OTE 150”黑色印字，内容物为白色至类白色粉末。

本品用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）。

1、推荐剂量：

第1天服用600mg（150mg×4粒，为单次剂量）；

第2天服用450mg（150mg×3粒，为单次剂量）。

2、用法：

本品通过口服给药，随食物服用。需吞服整个胶囊，请勿咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊。

3、特殊人群的使用：

（1）肾功能不全患者：

对于轻度至中度肾功能不全患者（通过肾脏病饮食改良（MDRD）方程估算肾小球率过率（eGFR）为30-89ml/min）无调整本品剂量的建议。本品临床试验没有包括足够数量的重度肾功能不全患者（eGFR15-29ml/min）或者终末期肾病（ESRD，定义为eGFR＜15ml/min）患者，因此，不建议用于重度肾功能不全患者或ESRD患者（接受或没有接受透析）。

（2）肝功能不全患者：

对于轻度肝功能不全患者（Child分级A）不建议调整本品剂量。尚无充分数据证实本品用于中度至重度肝功能不全患者（Child分级B-C）的安全性，因此，不建议用于中度至重度肝功能不全患者。

0.15g。

避光，密封，不超过25℃保存。

JX20230072。

国药准字HJ20230084。

本品不良反应有神经系统疾病如头晕、头痛等；胃肠系统不适如恶性、腹泻等；皮肤疾病如皮疹；细菌性外阴阴道炎；检查指标异常等。

奥特康唑胶囊治疗VVC发作的患者中发生率≥1%的不良反应包括：

1、神经系统疾病：头晕、头痛、困倦。

2、胃肠系统疾病：恶心、腹泻、腹部不适。

3、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

4、感染及侵染类疾病：细菌性外阴阴道炎。

5、各类检查：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血甘油三酯升高。

三项境外开展的用于减少复发性外阴阴道假丝酵母菌病（RVVC）患者VVC复发的临床试验中，共有580例患者接受了奥特康唑治疗，共给药12周，患者平均年龄为34岁（16-78岁）；75%（435/580）为白人、17%（96/580）为黑人或非裔美国人、6%（36/580）亚裔和2%（13/580）的其他女性。虽然临床试验中纳入了有生育能力女性，但由于存在胚胎-胎儿毒性风险，奥特康唑禁用于有生育能力女性（见【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。在接受奥特康唑胶囊治疗的患者中最常报告（发生率>2%）的不良反应为头痛（7.4%）和恶心（3.6%）。此外，发生率<2%的不良反应包括：

实验室检查：血肌酸磷酸激酶升高。

胃肠系统疾病：消化不良。

血管与淋巴管类疾病：潮热。

肾脏及泌尿系统疾病：排尿困难。

生殖系统及乳腺疾病：月经量过多（包括生殖器出血、月经量过多；不规则性月经过多；子宫出血、阴道出血）；子宫不规则出血；外阴阴道刺激（包括外阴阴道灼烧感、外阴阴道不适和外阴阴道疼痛）。

有生育能力的女性禁用。

孕妇和哺乳期女性禁用。

对本品活性成分及辅料、或其他唑类药物过敏的患者禁用。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运体本品可能是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运体抑制剂。与单独使用瑞舒伐他汀（BCRP的典型底物）相比，与奥特康唑单次给药和多次给药联合给药时，瑞舒伐他汀的暴露量约增加至2倍。乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运体药物与本品联用时，应使用可能的最低起始剂量，或考虑减少给药剂量，应密切监测药物相关不良反应。（见【药代动力学】）

本品禁用于具有生育能力的女性、孕妇和哺乳期妇女。动物研究提示，本品可能会对胎儿造成伤害。本品药物暴露窗口期约为1008天（基于本品的5个半衰期计算），暴露期间无法充分减轻胚胎-胎儿毒性风险。

尚未进行奥特康唑对驾驶或操作机器能力影响的试验。现有数据表明，奥特康唑用药期间有发生头晕、头痛、困倦的可能性，建议患者在出现上述症状时停止驾驶或操作机器。

1、妊娠期用药

本品禁用于妊娠期和具有生育能力的女性。

本品尚未在妊娠期女性中进行充分、良好对照的研究。

动物研究提示，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。本品药物暴露窗口期约为1008天（基于本品的5个半衰期计算），无法充分减轻胚胎-胎儿毒性风险（见【注意事项】和【药理毒理】）。

2、哺乳期用药

本品禁用于哺乳期和具有生育能力的女性。

尚无有关本品是否存在于人类乳汁及是否影响母乳喂养的婴儿或对母乳产生影响的信息。母乳喂养婴儿在哺乳期暴露于本品后尚无不良反应的报道，然而，考虑到产后期间暴露于本品的婴儿随访时间有限，无法从上述数据得出结论。

3、具有生育能力的女性

根据动物研究结果，本品禁用于具有生育能力的女性。

不具有生育能力的女性定义为：绝经后或因其他原因导致永久性不孕（例如，输卵管结扎、子宫切除术、输卵管卵巢切除术）的生理性女性。

尚无本品在12周岁以下儿童患者有效性和安全性信息。

奥特康唑临床研究尚未纳入足够数量的患者用于评价65周岁或以上患者在有效性或安全性方面与年轻成年患者的差异。

尚未进行药物过量试验且缺乏可靠的参考文献。

尚无过量使用本品的报道。

1、吸收

中国健康志愿者高脂餐后单次口服奥特康唑胶囊150-600mg后，血药浓度达峰浓度中位时间为5-5.5h，且Cmax与AUC增加与剂量增加基本呈线性动力学特征趋势。

食物影响：与高脂高热量餐（800-1000Kcal，50%以上热量来源于脂肪）同服后，奥特康唑Cmax和AUC_0-72h较空腹状态下分别升高45%和36%。与低脂低热量餐同服后奥特康唑暴露量较空腹状态未见显著差异。

2、分布

奥特康唑分布广泛，中央室表观分布容积约335L。奥特康唑与血浆蛋白的结合率大于99%。动物研究表明，阴道组织中的奥特康唑暴露与血浆暴露水平基本相当。

3、代谢

奥特康唑在体内几乎不代谢。

4、排泄

中国健康志愿者高脂餐后单次口服奥特康唑胶囊150-600mg后，终末半衰期t_1⁄2约为1016-2247h。一项放射性标记的物质平衡研究结果表明，大约56.0%的放射性标记物经粪便排泄，25.6%经尿液排泄，总累积排泄率为81.6%。排泄物中奥特康唑的原形比例约占放射性物质总量的97.06%。

5、特殊人群

未发现年龄、性别、种族/民族、肾小球滤过率显著影响PK特征。体重可影响药物暴露量，但临床意义有限，在临床给药过程中无需根据体重进行给药方案的调整。

（1）肝功能损害患者

在9例中度肝功能损害（Child-PughB级）女性受试者和8例肝功能正常的健康女性受试者中，评估了奥特康唑的药代动力学。中度肝功能损害受试者高脂餐后单次口服600mg后，奥特康唑总暴露量（AUC_0-28Day）和峰浓度（Cmax）分别高约15%和低约17%。在中度肝功能损害和肝功能正常的受试者中，奥特康唑的平均半衰期分别约为2350小时和1510小时。

（2）肾功能损害患者

在8例未接受透析的终末期肾病的女性受试者和8例肾功能正常的健康女性受试者中，评估了奥特康唑的药代动力学。终末期肾病患者按照控制高血压的饮食方法进食规定膳食，肾功能正常队列受试者进食标准高脂餐，受试者均在餐后30分钟内单次口服600mg本品。结果显示与肾功能正常受试者相比，终末期肾病受试者的奥替康唑总暴露量（AUC_0-28Day）和峰浓度（Cmax）分别约低25%和31%。在终末期肾病和肾功能正常的受试者中，奥特康唑的平均半衰期分别约为2748小时和3279小时。

6、药物相互作用研究

BCRP底物：奥特康唑可提高瑞舒伐他汀的暴露量，Cmax和AUC_0-24h分别升高118%和114%。

其它药物：奥特康唑与以下药物合并使用时药代动力学特征未见显著差异：炔雌醇（CYP3A4底物）、炔诺酮（CYP3A4底物）、咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）或地高辛（P-gp转运蛋白底物）。

1、作用机制

奥特康唑可抑制羊毛甾醇去甲基化酶（CYP51）。这是真菌生长必需的一种酶，它在麦角甾醇生物合成途径的早期步骤起到催化作用，而麦角甾醇是真菌细胞膜形成和完整所需的甾醇。CYP51的抑制也能导致14-位甲基化甾醇的蓄积，其中一些对真菌具有毒性。奥特康唑含有一个四唑金属结合基团，使其与人体CYP酶的亲和力更低。

2、抗菌活性

下述体外数据是明确的，但其临床意义尚不清楚。奥特康唑已被证实对下列微生物的大多数分离株具有活性[见适应症]：

•白色念珠菌

•光滑念珠菌

•克鲁斯念珠菌

•近平滑念珠菌

•热带念珠菌

•葡萄牙念珠菌

•都柏林念珠菌

3、耐药性

在体外试验中评估了奥特康唑最低抑菌浓度（MIC）升高的可能性，包括具体的耐药机制。奥特康唑的MIC升高与外排泵CDR1、MDR1和靶点CYP51的上调有关。部分对氟康唑耐药的念珠菌临床分离株，奥特康唑仍保持一定的体外活性。

1、遗传毒性

奥特康唑的Ames试验、体外染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性大鼠自与未给药的雌性大鼠交配前42天，经口给予奥特康唑0.5、3、10mg/kg/天，并在交配期间和交配后持续给药75天，恢复期观察12周，10mg/kg/天（以AUC计，为人最大暴露量的7倍）剂量下，对雄性大鼠的生殖和/或生育力参数未见明显影响。3mg/kg/天剂量下可见精子异常发生率增加。10mg/kg/天剂量下可见精子数量减少，虽然生育力未见影响，但在恢复期结束时精子浓度仍然低于正常水平。

雌性大鼠自与未给药的雄性大鼠交配前28天，经口给予奥特康唑1.5、5、25mg/kg/天，并在交配期间和交配后持续给药至妊娠第7天，未见对发情周期的影响。25mg/kg/天（以AUC计，为人最大暴露量的11倍）剂量下可见母体毒性及对生殖和生育力参数的影响。

妊娠大鼠在器官发生期间经口给予奥特康唑达40mg/kg/天（以AUC计，为人最大暴露量的10倍），未见胚胎-胎仔毒性反应或致畸性。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，15mg/kg/天（以AUC计，约为人最大暴露量的6倍）剂量下，在产生母体毒性（摄食量和体重增长降低）时可见流产，但未见致畸性。

大鼠自妊娠第6天至哺乳期第20天给予奥特康唑，在7.5mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量的3.5倍）剂量下子代大鼠可见白内障、混浊、眼球突出/眼积水、视神经/视网膜萎缩、晶状体变性和出血等眼部异常。在该围产期毒性试验的任何剂量下均未见对妊娠或分娩的影响。

3、致癌性

Tg.rasH2小鼠连续6个月经口给予奥特康唑5mg/kg/天（雄性）和15mg/kg/天（雌性），未见肿瘤发生率升高。该剂量下，雄性和雌性动物AUC分别为人最大暴露量的3倍和10倍。

SD大鼠连续90周经口给予奥特康唑0.5、1.5、5mg/kg/天，由于雄性动物死亡率过高以及雌性动物体重减轻，试验期间高剂量由5mg/kg/天降低至3mg/kg/天。雄性大鼠≥1.5mg/kg/天（以AUC计，与人最大暴露量相似）剂量下可见睾丸间质细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌（合并）发生率增加。雌性大鼠≥1.5mg/kg/天（以AUC计，与人最大暴露量相似）剂量下可见甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌（合并）发生率增加，5-3mg/kg/天（以AUC计，为人最大暴露量的5倍）剂量下甲状腺癌发生率增加。睾丸间质和甲状腺的异常结果与人体的相关性尚不明确。

4、其他毒性

在大鼠致癌性研究中，SD大鼠连续90周经口给予奥特康唑0.5、1.5、5mg/kg/天，由于雄性动物死亡率过高，试验期间高剂量由5mg/kg/天调整为3mg/kg/天。高剂量组（以AUC计，为人最大推荐剂量约5倍）雄性SD大鼠给药77周后，肾上腺、脑、凝血腺、耳、附睾、头、心、肺、鼻、胰、咽、前列腺、精囊、脊髓、睾丸、胸腺、膀胱出血的发生率增加。5mg/kg剂量给药26周后，大鼠出血发生率未见增加。大鼠给予高剂量奥特康唑（人临床最大推荐剂量的5-7倍）后所观察到的上述结果与临床的相关性尚不明确。