新生儿溶血病主要是由于母婴血型不合而引起的抗原抗体反应。

如果母亲体内不存在胎儿的某些由父亲遗传的红细胞血型抗原，当胎儿的红细胞通过胎盘进入母体，或者母体通过其他途径接触抗原后，如母亲输入血型不合的红细胞等，就会刺激母体产生相应的免疫性抗体，抗体可以通过胎盘进入胎儿血循环，从而与胎儿红细胞凝集，就会破坏胎儿或者新生儿的红细胞，出现溶血。

人类血型系统有40多种，以ABO血型系统不合引起的新生儿溶血病最为多见，以Rh血型系统不合引起的新生儿溶血病最为严重。其他血型系统不合，如MN、Kell、Duffy、Kidd等，也可以引起新生儿溶血病，但极为少见。