苯妥英钠片副作用较多，常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。长期服用后或血药浓度达30μg/ml可能引起恶心、呕吐，甚至胃炎，饭后服用可减轻。本品还可见如下不良反应：
1、本品的神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊，一般调整剂量或停药可消失；较少见的神经系统不良反应有头晕、失眠、一过性神经质、颤搐、舞蹈症、肌张力不全、震颤、扑翼样震颤等。
2、本品可影响造血系统，致粒细胞和血小板减少，罕见再生障碍性贫血；常见巨幼红细胞性贫血。
3、本品可引起过敏反应，常见皮疹伴高烧，罕见严重皮肤反应，如剥脱性皮炎、多形糜烂性红斑、系统性红斑狼疮，和致死性肝环死、淋巴系统何杰金病等。
4、小儿长期服用可加速维生素D代谢造成软骨病或骨质异常；孕妇服用偶致畸胎；本品可抑制抗利尿激素和胰岛素分泌使血糖升高，有致癌的报道。