灰指甲通常是由皮肤癣菌感染引起的，其主要的致病菌包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、念珠菌及某些霉菌等，其中红色毛癣菌是最常见的致病菌。
目前认为，甲在结构上和天然免疫功能方面具有一定的防御力，但总体而言，由于甲缺乏细胞免疫功能，所以甲对真菌是易感的，甲板是一个适宜真菌长期生存的环境。当皮肤癣菌侵入后甲板后，能释放各种分解甲板的酶，这些酶可以破坏甲板的结构，改变甲外观，从而引起灰指甲。灰指甲的常见诱因包括以下几种情况：
1、如果机体本身患有手足癣，引起手足癣的致病菌，可以直接侵犯感染甲板和甲下组织，从而引起灰指甲；
2、如果机体发生了甲外伤，致病菌也很容易侵入甲板而引起灰指甲；
3、如果机体整体免疫状态低下，机体可能会面临各种感染风险，包括感染各种皮肤癣菌，此时机体患灰指甲的风险也很大；
4、如果机体经常穿不透气的鞋，其足部一直处于潮湿、闷热的环境，非常利于真菌定植，也可增加患灰指甲的风险。