肾癌的病因尚不明确，可能与遗传、吸烟、肥胖、高血压及服用抗高血压药物等因素有关。其中，吸烟和肥胖是目前最公认的导致肾癌的危险因素。
1、遗传因素：部分肾癌可能由遗传因素决定。这种遗传性肾癌占肾癌总数的2%~4%，一般以常染色体显性遗传方式在家族中遗传，且是由不同的遗传基因变异造成。目前已明确的遗传性肾癌包括VHL综合征、MET基因相关的遗传性乳头状肾细胞癌等。一般认为，符合一些条件的肾癌患者可能是遗传性肾癌的潜在患者。如小于45岁（比较年轻）的肾癌患者；双侧、多发的肾癌患者；有肾癌家族史者，即其一级亲属、二级亲属患有肾癌；肾癌合并其他肿瘤（如嗜铬细胞瘤、胃肠道肿瘤等）或者合并肺囊肿、自发性气胸等病变患者；合并某些少见的病变，如平滑肌肉瘤、血管纤维瘤等患者；个人或家族有肾癌相关综合征病史者。
2、吸烟：吸烟是目前唯一公认的肾癌环境危险因素。大量的前瞻性研究显示，肾癌与吸烟相关，认为吸烟是中等度危险因素。
3、肥胖：肥胖程度一般用体重指数（BMI）来表示，体重指数越高，患肾癌的危险性就会增加。
4、高血压及抗高血压药物：一些大型研究显示，高血压和其相关药物的使用，可能是肾癌发病因素之一。高血压病患者、使用利尿剂（特别是噻嗪类利尿药）以及其他抗高血压药物的人，患肾癌的危险性会增加1.4～2倍。目前很难区分是高血压本身还是抗高血压药物引起肾癌，因为在所有研究中这两者往往都是同时存在的。
5、终末期肾病：与普通人相比，有终末期肾病的患者，肾癌发病率可能会增高。
6、其他：有证据表明，职业暴露于三氯乙烯、石棉、多环芳香烃等物质，饮酒以及高雌激素的女性等都有可能增加患肾癌的风险。
