格列本脲片与同类型的磺酰脲类口服降糖药相比，副作用较大。格列本脲为第一代的磺酰脲类口服降糖药，副作用较为明显，部分患者使用本品可出现腹泻、恶心、呕吐、头痛、胃痛等症状，较少数患者可出现皮疹。本品还可能会导致一些少见而严重的不良反应，如黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少（表现为咽痛、发热、感染）、血小板减少症（表现为出血、紫癜）等。
还要注意，本品禁用于1型糖尿病患者；2型糖尿病伴有酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况；肝肾功能不全的患者；对磺胺药过敏的患者及白细胞减少的患者。
本品可能造成畸胎或死胎，因此孕妇不得服用本品。此外，本品可经乳汁排出，乳母不宜服用，以免婴儿发生低血糖。