肾盂癌的具体病因尚未完全明确，目前认为可能与职业接触、吸烟、遗传、药物、泌尿系相关疾病等因素有关。
1、职业接触。从事化学、石油和塑料工业的职员，长期接触煤、焦炭、沥青、焦油或芳香胺类物质（如联苯胺）等人群，肾盂癌发生的风险较高。
2、吸烟。长期吸烟者的发病率较正常人群可高出多倍，已戒烟但既往吸烟者的发病风险也较正常人高。
3、遗传。林奇综合征等家族性综合征可能与肾盂癌的发生有关。
4、药物。长期滥用非那西汀，应用环磷酰胺、含马兜铃酸药物等，可增加肾盂癌的发病风险。
5、泌尿系相关疾病。反复感染、肾盂慢性炎症、尿路结石长期刺激以及巴尔干肾病、马兜铃酸肾病等，可能会引起肾盂癌。
6、其他。机体其他部位的肿瘤通过血行转移、淋巴转移、直接侵犯等方式扩散到肾盂，也可能导致肾盂癌。