原发性胆汁性肝硬化（PBC）的病因目前尚不明确，可能与遗传因素、免疫因素、感染因素、环境因素有关。
1、遗传因素。原发性胆汁性肝硬化有家族聚集性发病的现象，说明其发生可能与遗传有一定关系。
2、免疫因素。原发性胆汁性肝硬化患者体内可检测到抗线粒体抗体（AMA）和抗核抗体（ANA），并同时伴有自身免疫紊乱现象，说明抗原激发的自身免疫是本病的主要发病机制。
3、感染因素。反复的尿路感染可能会引发女性患上原发性胆汁性肝硬化。另外，也有报道认为幽门螺杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌、明尼苏达沙门菌均可通过交叉反应诱发原发性胆汁性肝硬化。
4、环境因素。暴露于多种化学物质可能会使人体的免疫机制发生改变而发病。另外，长期吸烟也是导致原发性胆汁性肝硬化的危险因素。