1、过敏反应：患者可出现全身瘙痒、皮疹、荨麻疹、发热、关节疼痛和淋巴结肿大等过敏反应。重者可发生狼疮样红斑和剥脱性皮炎。一旦出现过敏反应要及时停药。
2、消化系统紊乱：常见恶心、食欲缺乏、味觉缺失或金属异味，还会导致口腔溃疡、舌炎、牙齦炎及溃疡病复发等，少数患者出现肝功能异常（转氨酶升高）。一般不严重，短期可消失，必要时需对症处理，不用减药或停药。
3、血液系统反应：青霉胺可导致骨髓抑制，主要表现为血小板和白细胞减少，粒细胞缺乏，严重者可出现再生障碍性贫血，也可见嗜酸细胞增多、溶血性贫血。患者应定期检查血常规，必要时可停药。
4、肾脏损害：部分患者出现蛋白尿，少数患者可出现肾病综合征。用药6个月后，有的患者出现严重的肾病综合征，停药后可恢复正常。应定期检查尿常规和肾功能。
5、神经系统异常：可有眼睑下垂、斜视、动眼神经麻痹等。少数患者在用药初期会出现周围神经病变。长期服用可引起视神经炎。治疗肝豆状核变性时，易加重神经系统症状，可导致痉挛、肌肉挛缩、昏迷甚至死亡，需警惕。
6、其他的不良反应：青霉胺可与多种金属形成复合物，可能导致铜、铁、锌或其他微量元素的缺乏；还可能加重或诱发哮喘发作，使皮肤变脆和出血，并影响创口愈合；偶尔还会出现狼疮样综合征、重症肌无力、多发性肌炎、耳鸣等。