奥希替尼最大的缺点与其他EGFR‑TKI一样，都是会出现继发性耐药问题。
奥希替尼是第三代的EGFR‑TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）口服药物，本品在非小细胞肺癌的一线/二线治疗中具有独特的优势，可较第一代标准EGFR‑TKI治疗明显延长患者的生存期。但是，随着奥希替尼的广泛应用，目前在临床上也出现了奥希替尼继发性耐药问题，为奥希替尼治疗非小细胞肺癌的最大缺点。
关于奥希替尼继发性耐药发生机制的相关研究正在大量进行，目前已知的耐药机制复杂多样，包括C797S单突变、Met扩增、基因融合（如ALK重排、RET重排）、小细胞转化等，不同耐药机制的处理策略有所不同，但仍有部分患者无法明确耐药诱因，给患者的治疗及预后造成不利影响。