六神丸含较多有毒中药，如果滥用六神丸，极易招致不良反应，严重者还会危及生命。六神丸的具体不良反应为：
1、消化系统反应：服药后比较常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适等。
2、皮肤反应：可见皮疹、瘙痒。
3、精神神经系统反应：部分患者出现头晕、烦躁、口唇麻木、四肢麻木、头痛等情况。
4、呼吸系统反应：表现为胸闷、呼吸困难、咽喉阻塞感。个别患者可能会出现喉头水肿的情况。
5、心血管系统反应：主要是心悸、心律失常等。
6、过敏反应：可见皮肤和呼吸系统症状如皮疹、呼吸困难等，个别严重者会出现过敏性休克。出现过敏应立即停药，严重者需要就医。
需要注意的是，六神丸含有蟾酥，其有效成分为蟾毒素等。一旦滥用，有的一次过量即中毒，也有的多次过量而中毒。中毒距服药时间快则20分钟，慢则0.5-2小时，个别在12小时以上，故需严格控制适应症与剂量。且应小儿慎用，新生儿禁用。
此外，六神丸含麝香等成分，能引起子宫收缩，故孕妇禁用。六神丸还含有雄黄，为砷的化合物，不宜与助消化药多酶片及胃蛋白酶合用，也不宜与抗贫血药富马铁片同服，否则会降效或失效，更不宜与解痉止痛药阿托品等联用，否则会促使雄黄氧化，增加毒性反应。