首先，两者成分不同。牛黄解毒片由人工牛黄、石膏、黄芩、大黄、雄黄、冰片、桔梗、甘草组成。牛黄上清片由人工牛黄、黄芩、黄连、黄柏、大黄、栀子、石膏、菊花、连翘、荆芥穗、白芷、薄荷、赤芍、地黄、当归、川芎、冰片、桔梗、甘草组成。
其次，功效存在差异。两者都可以清热泻火解毒，用于治疗热毒内盛引起的咽喉肿痛、口舌生疮、牙龈肿痛等。但牛黄上清片除了以上作用外，还可以散风止痛，对风火上攻引起的头痛、眩晕、耳鸣、耳聋等，也有较好的治疗效果。
此外，处方类型不同。牛黄解毒片为处方药，需要在医师指导下使用。牛黄上清片为双跨药（既是处方药又是非处方药），其中患者通常可在药店自行购买使用非处方药。用药前需要仔细阅读说明书，明确药物适应症、禁忌症、用法用量、不良反应等。
这两种药都不可以长期或过量服用，尤其是本身脾胃不佳的患者，否则会损伤脾胃。牛黄解毒片含有雄黄，长期或者过量服用还可能导致砷中毒，所以需要您严格按照医嘱用药。服药期间，应清淡饮食，不要吃辛辣、油腻的食物，以免不利于身体恢复，也不要吃寒凉的食物，不然很可能出现腹泻、腹痛、恶心、呕吐等。如果服药期间，症状加重或者出现其他症状，应及时咨询医师或到医院就诊，不要擅自和其他药物一起服用。