红霉素软膏为治疗脓疱疮等化脓性皮肤病及小面积烧伤、溃疡面感染的药物，不能与氯霉素及林可霉素合用，因为杀菌机制相同，会产生拮抗作用，而降低疗效。
长期、大量使用红霉素软膏，经局部吸收后可能产生与全身用药相同的效果，所以还应注意以下合用禁忌：红霉素可抑制卡马西平和丙戊酸等抗癫痫药物的代谢，导致其血药浓度增高而发生毒性反应，损伤肝、肾等，引起昏迷；长期服用华法林者应用红霉素时可导致凝血酶原时间延长，从而增加出血的危险性，尤其是老年人；红霉素与耳毒性药物（如利尿剂、氨基糖苷类抗生素）合用，可能增加耳毒性，尤其是肾功能减退者。
红霉素软膏与其他药物，尤其是外用药物合用时，要请医生评估是否有不利影响。