家族性慢性良性天疱疮是由于基因突变导致的一种常染色体显性遗传病。

当本病的主要致病基因，编码细胞胞浆钙泵基因ATP2C1发生突变，则钙泵无法正常将一些钙离子从内质网泵到胞浆，或无法从胞浆正常泵到内质网。内质网过高的钙超载，使得细胞的钙负荷过度，从而引起表皮（角质形成细胞）出现钙超载。大量的角质形成细胞在外界因素刺激下，容易被诱发出凋亡反应，出现突然死亡的情况。

因此，经皮肤组织病理发现，很多角质形成细胞会出现突然凋亡（程序性死亡），导致角质形成细胞之间出现棘细胞松解，从而使得皮肤出现水疱和糜烂等表现。