结肠黑变病的确切病因目前尚未完全清楚，可能与长期服用蒽醌类泻药，以及便秘、溃疡性结肠炎病史有关，多见于老年人。本病还与长期食用高脂肪、高蛋白、低纤维素的食物，或妇女追求身材苗条，过度减肥有关。

长期服用蒽醌类泻药可导致肠道黏膜巨噬细胞，吞噬黑色素颗粒的残留，使肠黏膜呈虎皮纹样变化。常见的蒽醌类泻药包括百合科的芦荟；豆科的决明子、番泻叶；茜草科的茜草；以及蓼科植物，如大黄、虎杖、何首乌、玄参等，以上药物广泛存在番泻甙和大黄酸等蒽醌类成分，长期连续使用可能导致结肠黑变病。