下肢动脉硬化性闭塞症的常见病因，就是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化与高脂血症、高血糖、高血压、高同型半胱氨酸、高尿酸血症等危险因素有关。此外，甲状腺功能减退、肾病综合征、糖尿病等疾病可能导致继发性高脂血症，当血脂成分沉积在血管壁上，并伴有动脉中层平滑肌细胞增殖时，可能导致血管硬化狭窄。

除了以上几种原因，遗传因素、超重、运动减少、情绪紧张、性别因素、年龄因素，都与下肢动脉硬化性闭塞症的发生有关。