肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗（cancer immunotherapy）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者的免疫功能，以达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗的方法之一。

19世纪末，美国医师William Coley发现肉瘤患者在患丹毒后肿瘤消退，推测某些病原微生物可激发机体的抗肿瘤活性。随后，Coley医师应用化脓性链球菌及黏质沙雷菌滤液（Coley液）治疗一些肿瘤患者（后被称为Coley疗法），取得了一定疗效。其临床应用标志着肿瘤免疫治疗的开始，迄今已有100余年历史。

20世纪60年代，Burnet等提出“肿瘤免疫监视学说”，认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非已”从而被免疫系统清除。该学说阐明了肿瘤免疫治疗的合理性，并成为现代肿瘤免疫治疗的理论基础。

20世纪70年代，制备单克隆抗体的杂交瘤技术的创立为治疗性抗体药物的发展奠定了基础。

20世纪80年代，Rosenberg等用淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer，LAK）/IL-2治疗晚期肿瘤获得成功，开创了细胞因子和细胞过继免疫治疗的先河。1984年，Oldham提出了生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第4种模式，肿瘤免疫治疗逐渐被人们认可。

20世纪90年代，抗原提呈和免疫识别理论的建立、T细胞活化双信号模式的阐明和树突状细胞（dendritic cell，DC）生物学研究的进展，标志着肿瘤免疫学进入了一个全新阶段。

21世纪初，Schreiber和Dunn提出了“肿瘤免疫编辑学说”，即在免疫系统和肿瘤的相互作用中，免疫系统发挥了双重作用，既具有抵抗肿瘤的功能，又对肿瘤细胞具有免疫选择压力，使肿瘤细胞发生免疫重塑，导致肿瘤的发生。该学说比较系统地解释了肿瘤和免疫系统之间的关系，补充了“免疫监视学说”。随着免疫学理论的丰富及对众多肿瘤抗原的认识，肿瘤免疫治疗取得了显著的进步。

近年来，肿瘤免疫治疗领域又有了新的进展。2010年，FDA（美国食品药品监督管理局）批准自体DC疫苗Provenge（Sipuleu-cel-T）用于内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌，这是FDA批准的第一个肿瘤治疗性疫苗。2011年，FDA批准CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab用于恶性黑色素瘤的治疗；与此同时，Nature杂志指出：“肿瘤免疫治疗的时代已经来临”。2013年，Science杂志将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首。2014年，FDA相继批准PD-1单克隆抗体Pembrolizumab和Nivolumab用于治疗恶性黑色素瘤。2016年，FDA又批准PD-L1单克隆抗体Atezolizumab用于膀胱癌和非小细胞肺癌的治疗。目前，Pembrolizumab的适应证已被扩展到非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌，而Nivolumab的适应证范围相对更广一些，还包括肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤和膀胱上皮癌。肿瘤免疫治疗领域中的新进展不断涌现，发展十分迅速，其在肿瘤治疗中的地位日显重要。

肿瘤免疫治疗根据作用机制和治疗方式的不同，可以分为主动免疫治疗、被动免疫治疗和非特异性免疫调节剂治疗三大类。

1、主动免疫治疗（Active Immunotherapy）

（1）定义

主动免疫治疗也称为肿瘤疫苗（Tumor Vaccine），是通过向患者体内引入肿瘤特异性抗原或经过修饰的肿瘤细胞，以刺激患者自身的免疫系统产生针对肿瘤的特异性免疫应答，从而识别和清除肿瘤细胞。

（2）特点

①需要患者免疫系统产生初始免疫应答。

②可诱导长期免疫记忆，有助于防止肿瘤复发。

③相比传统治疗手段，具有更广泛的作用范围、更低的毒副作用和更高的特异性。

（3）分类

①肿瘤细胞疫苗：使用灭活的或修饰的肿瘤细胞作为抗原来源。

②多肽/蛋白质疫苗：基于肿瘤特异性多肽或蛋白质设计的疫苗。

③DC疫苗（树突状细胞疫苗）：利用树突状细胞（DC）的抗原呈递能力来刺激免疫反应。

④DNA/RNA疫苗：通过编码肿瘤抗原的DNA或RNA片段来刺激免疫系统。

⑤抗独特型抗体疫苗：基于抗肿瘤抗体的独特型来制备的疫苗，模拟肿瘤抗原的结构。

2、被动免疫治疗（Passive Immunotherapy）

（1）定义

被动免疫治疗也称为过继免疫治疗（Adoptive Immunotherapy），是通过向患者体内输注预先制备好的具有抗肿瘤活性的免疫细胞或抗体，以直接增强患者的抗肿瘤能力。

（2）特点

①不需要患者免疫系统产生初始免疫应答，适用于晚期肿瘤患者或免疫系统受损的患者。

②作用迅速，但持续时间相对较短，不产生长期免疫记忆。

（3）分类

①单克隆抗体治疗：利用特异性针对肿瘤抗原的单克隆抗体来阻断肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡或增强免疫系统的攻击能力。

②过继性细胞治疗：如CAR-T细胞疗法，通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并消灭肿瘤细胞。

3、非特异性免疫调节剂治疗

（1）定义

非特异性免疫调节剂治疗是通过调节患者免疫系统的整体功能，而非直接针对肿瘤特异性抗原，来增强免疫系统的抗肿瘤能力。

（2）特点

①作用机制多样，包括刺激效应细胞、抑制免疫负调控细胞或分子等。

②适用于多种类型的肿瘤治疗，但特异性相对较低。

（3）分类

①细胞因子：如IL-2、IFN-α等，可增强免疫细胞的活性和增殖。

②Toll样受体激动剂：模拟病原体感染，激活免疫系统。

③免疫检查点抑制剂：如CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等，通过阻断免疫抑制性分子的活性来恢复免疫系统的抗肿瘤功能。

肿瘤免疫治疗的原理在于激活和增强患者自身的免疫系统，以识别和清除肿瘤细胞。这一疗法打破了肿瘤细胞通过免疫逃逸机制避免被免疫系统攻击的状态。通过刺激免疫细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）的活性，使其能够更有效地识别肿瘤特异性抗原，并启动抗肿瘤免疫应答。此外，免疫治疗还针对肿瘤微环境进行干预，抑制免疫抑制分子的功能，从而解除免疫系统的抑制状态，恢复其对肿瘤细胞的杀伤能力。这一过程不仅针对肿瘤细胞本身，还通过调节免疫系统的整体功能来增强抗肿瘤效果。

肿瘤免疫治疗的目的包括激活或增强免疫系统、识别和攻击肿瘤细胞、打破肿瘤免疫逃逸、提高患者预后和生存期等。

1、激活或增强免疫系统

肿瘤免疫治疗的首要目标是激活或增强患者的免疫系统，使其能够更有效地识别和攻击病原体或异常细胞，如肿瘤细胞。这通常通过刺激免疫细胞（如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等）的活性来实现。

2、识别和攻击肿瘤细胞

在肿瘤治疗中，免疫治疗的目的在于识别和攻击肿瘤细胞。通过增强免疫系统的功能，使其能够识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，并启动相应的免疫应答，如细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用，或B细胞产生特异性抗体来结合并标记肿瘤细胞以供其他免疫细胞清除。

3、打破肿瘤免疫逃逸

肿瘤细胞具有逃避免疫系统监视和攻击的能力，称为肿瘤免疫逃逸。免疫治疗旨在打破这种免疫逃逸机制，使免疫系统能够重新识别并攻击肿瘤细胞。这通常通过抑制免疫抑制分子的活性（如PD-1/PD-L1抑制剂）、阻断免疫检查点等途径来实现。

4、提高患者预后和生存期

免疫治疗的最终目的是提高患者的预后和生存期。通过激活或增强免疫系统来对抗肿瘤，免疫治疗可以帮助患者控制病情进展、减少肿瘤复发和转移的风险，并可能实现长期生存。

1、恶性黑色素瘤。

2、肾癌。

3、肺癌，特别非小细胞肺癌。

4、消化道肿瘤，如食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌等。

5、血液系统恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤等。

6、其他实体肿瘤，如肝癌、乳腺癌等。

肿瘤免疫治疗的风险涉及多个方面，既包括直接由免疫治疗引起的副作用，也包括间接与患者状况及治疗过程相关的风险。

1、直接由免疫治疗引起的副作用

（1）免疫介导的毒副作用

免疫治疗可能激活免疫系统，导致过度反应，从而误伤正常组织或器官。这些毒副作用可能表现为皮肤炎症、消化道症状（如腹泻、腹痛）、肺部炎症（如间质性肺炎）、肝脏损害（如肝炎）以及神经系统异常等。

（2）自身免疫性疾病的诱发或加剧

免疫治疗可能打破免疫系统的平衡，使免疫系统开始攻击自身组织，从而引发或加剧自身免疫性疾病，如甲状腺疾病、类风湿关节炎等。

（3）特殊器官的毒性反应

某些免疫治疗药物可能对特定器官产生毒性作用，如心脏毒性（心肌炎）、肾脏毒性（肾炎）等。这些反应可能严重影响患者的健康和生活质量。

2、间接与患者状况及治疗过程相关的风险

（1）感染风险增加

免疫治疗可能削弱患者的固有防御机制，使患者更容易受到细菌、真菌和其他病原体的侵袭。这种合并感染的风险可能导致额外并发症，延长住院时间。

（2）肿瘤耐药性的产生

某些肿瘤细胞可能通过表达抑制因子或逃避T细胞杀伤等机制来抵抗免疫治疗，导致治疗无效或肿瘤复发。这种耐药性的产生是肿瘤免疫治疗面临的重要挑战之一。

（3）患者心理负担加重

接受抗肿瘤免疫治疗的患者可能面临各种身体不适和对未来的不确定性，从而产生心理压力和焦虑。这些情绪问题可能进一步影响患者的心理健康和生活质量。

（4）治疗过程中的不确定性

由于肿瘤免疫治疗的效果因人而异，且可能受到多种因素的影响（如患者年龄、病情严重程度、肿瘤类型等），因此治疗过程中的不确定性也是其风险之一。

1、在接受免疫治疗之前，患者应进行全面的身体检查和评估，包括肿瘤类型、分期、身体状况以及免疫系统功能等，以确定是否适合接受免疫治疗。

2、某些免疫治疗药物需要基于患者的基因检测结果来选择，因此基因检测也是治疗前的重要步骤，有助于医生为患者制定个体化的治疗方案。

3、肿瘤免疫治疗可能会引发一系列不同类型的副作用，包括疲劳、恶心、呕吐、皮疹、发热等。患者应密切关注自己的身体反应，及时向医生汇报任何不适或异常感觉。医生会根据患者的具体情况调整治疗方案，以减轻不良反应。

4、患者应严格按照医生的指示进行治疗，包括用药剂量、用药时间等。不要自行调整药物剂量或停药，以免影响治疗效果或增加风险。

5、肿瘤免疫治疗可能会降低患者的免疫功能，增加感染的风险。因此，患者应注意个人卫生，勤洗手，避免接触感染源，在公共场所佩戴口罩，以降低感染风险。

6、患者应保持充足的睡眠、均衡的饮食和适度的运动，以提高身体免疫力，促进康复。同时，避免吸烟、饮酒等不良习惯。

7、患者应定期进行血常规、肝功能、肾功能等检查，了解免疫治疗对身体的影响。同时，进行CT、MRI等检查，以评估治疗效果和肿瘤进展情况。

8、肿瘤免疫治疗虽然可以延长患者的生存期，但并不能完全消除肿瘤复发的风险。因此，患者需要保持警惕，定期进行复查和监测。

[1]赫捷.肿瘤学概论第2版[M].北京:人民卫生出版社,2018:193-202.

[2]曹雪涛.医学免疫学第7版[M].北京:人民卫生出版,2018:194-195.